この第 I/II 相試験では、高耐性 B 細胞リンパ腫 (PMBCL/CNS-BCL) に対して CD19/CD22 を標的とする第 4 世代 CAR T 細胞を評価します。安全性、有効性、細胞生産の簡素化を調査し、複数の施設から患者を登録します (BAH241)

包含基準:

• 診断: ALL PI と主任腫瘍医の観点から、利用可能な代替治療療法が存在しないか、被験者が代替療法の追求を拒否している必要があります。そして被験者は、同種幹細胞移植（SCT）の適応がない、SCTを拒否した、SCT後に再発した、または登録時にSCTを禁止する疾患活動性を有していなければなりません。
• B-ALL患者における化学療法抵抗性疾患は、2種類の治療後の進行または安定した疾患として定義される
• 完全奏効（CR）を達成した後の疾患の再発。
• 持続性または再発性の微小残存病変（MRD）を有する被験者（フローサイトメトリー、PCR、FISH、または次世代シークエンシングによる）は、少なくとも4週間の間隔をあけて2回MRD陽性であることを確認する必要があります。
• フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ph+ALL）患者は、進行した、病状が安定している、またはチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）を含む2種類の治療後に再発した場合に適格となります。
• 完全寛解（CR）を達成した後に孤立したCNS再発が再発した被験者。 MRDが再発した場合は、少なくとも4週間の間隔をあけて2回MRD陽性であることを確認する必要があります。
• 診断: リンパ腫 リンパ腫を患っている被験者は、アントラサイクリンおよび抗 CD20 モノクローナル抗体を含む最初の治療レジメン後に進行、SD、または再発を起こしている必要があります。 治療後 12 か月以上再発した被験者は、自家移植後に進行しているか、自家移植の対象外である必要があります。
• CD19 発現 CD19 発現は、診断以来常に必要です。 患者が抗CD19標的療法を受けている場合（すなわち、 ブリナツモマブ）の場合は、その後 CD19 発現を証明する必要があります。 CD19の発現。 免疫組織化学によって悪性細胞の 50% 以上、またはフローサイトメトリーによって 90% 以上で検出されなければなりません。 フローサイトメトリーと免疫組織化学のどちらを使用するかの選択は、各被験者で最も簡単に入手できる組織サンプルが何かによって決まります。 一般に、免疫組織化学はリンパ節生検に使用され、フローサイトメトリーは末梢血および骨髄サンプルに使用されます。
• SCT後の疾患の進行または再発を伴う自家SCTを受けた被験者は、他のすべての適格基準が満たされている場合に適格となります。 同種異系SCTを受けた被験者は、他の適格基準を満たすことに加えて、移植後少なくとも100日が経過し、活動性GVHDの証拠がなく、少なくとも30日間免疫抑制剤を投与されなかった場合に適格となる。
• 以前に抗CD19または抗CD22 CAR療法を受けたことのある対象は、フローサイトメトリーによりCD3+細胞の循環レベルの5%未満が以前のCARを発現している場合に適格となる。
• 評価可能なまたは測定可能な疾患を患っている必要があります。リンパ腫を患っている被験者は、悪性リンパ腫に対する改訂された IWG 応答基準に従って評価可能または測定可能な疾患を有している必要があります[66]。 以前に放射線照射を受けた病変は、放射線療法の完了後に進行が記録されている場合にのみ測定可能とみなされます。
• 5 半減期を必要とする全身抑制性/刺激性免疫チェックポイント療法を除き、被験者が白血球除去療法を計画している時点で、少なくとも 2 週間または 5 半減期のいずれか短い方の全身療法が経過していなければなりません。
• 例外:
• 以前のくも膜下腔内化学療法（治療期間を含む）に関しては時間制限はありません。 ステロイド）そのような急性毒性作用から完全に回復することが条件。 g. ヒドロキシウレアの投与を受けている被験者は、アフェレーシス開始前の少なくとも 2 週間に用量の増加がなかった場合に登録できます。 h. 標準的なALL維持型化学療法（ビンクリスチン、6-メルカプトプリンまたは経口メトトレキサート）を受けている被験者は、化学療法がアフェレーシスの少なくとも1週間前に中止されることを条件に登録できます。
• 生理的代替用量（プレドニゾン5mg/日以下、または他のコルチコステロイドの同等用量）でステロイド療法を受けている被験者は、アフェレーシス開始前の少なくとも2週間に用量の増加がない場合にのみ許可されます。 j. 放射線療法の場合: 放射線療法は登録の少なくとも 3 週間前に完了している必要があります。ただし、治療される骨髄量が 10% 未満で、対象者が測定可能/評価可能な疾患を患っている場合は例外となります。放射ポート。
• 以前の治療による毒性は安定しており、グレード 1 以下に回復している必要があります（脱毛症、栄養補給措置、電解質異常などの臨床的に重要ではない毒性、または治療の緊急毒性を評価する治験責任医師の能力に影響を与えない毒性を除く）
• 年齢 入学時の年齢が1歳以上30歳以下であること。施設のガイドラインに従ってアフェレーシスのパラメータを満たさなければなりません。 注：成人がコンパニオンスタンフォードプロトコル「CD19/CD22キメラ抗原受容体（CAR）Tの第1相用量漸増研究」に基づいてその用量コホートで治療を受けていない場合、初回用量コホートの最初の被験者は18歳以上でなければならない。 「再発性または難治性のB細胞悪性腫瘍を有する成人の細胞」を対象とし、28日目に安全性評価を受けましたが、DLTの証拠はありませんでした。
• パフォーマンスステータス: 対象年齢 > 10 歳: Karnofsky ≥ 50%;被験者 ≤ 10 歳: Lansky スケール ≥ 50% (付録 B セクション 14.2 を参照)
• 正常な臓器および骨髄機能（フィルグラスチム、輸血など、施設の基準に従って支持療法が許可されています）
• ANC ≧750/μL*
• 血小板数 ≥50,000/μL*
• リンパ球絶対数 ≥150/μL*
• 適切な腎臓、肝臓、肺、心臓の機能は次のように定義されます。
• 血清 ALT/AST ≤ 10 ULN (ALT/AST の上昇が肝臓の白血病またはリンパ腫の関与に起因する場合を除き、この場合、この基準は免除され、患者は失格になりません)。
• 総ビリルビン ≤ 1.5 mg/dl（ギルバート症候群の被験者を除く）。
• 心臓駆出率 ≥ 45%、ECHO によって生理学的に重要な心嚢液貯留の証拠がなく、臨床的に重要な ECG 所見がない
• 臨床的に重大な胸水は存在しない
• 安静時の室内空気でのベースライン酸素飽和度 >92%
• クレアチニン: 年齢調整後の通常の施設制限内 (以下の表を参照) または
• クレアチニンクリアランス ≥60 mL/分/1.73 m2 (コッククロフト・ゴールト方程式によって推定) 施設の正常値を超えるクレアチニンレベルを持つ被験者の場合。

• 年齢 (歳) 最大血清クレアチニン (mg/dL)

  -≤5 0.8 5 < 年齢 ≤ 10 1.0 >10 1.2

• これらの血球減少症が基礎疾患によるものであると研究者によって判断されなかった場合（つまり、 抗腫瘍療法で回復する可能性があります)。骨髄研究の結果に基づいて、汎血球減少症が疾患によるものである場合、グレード 3 以上の汎血球減少症を理由に対象が除外されることはありません。
• 中枢神経系の状態
• ALLの科目
• 以下のCNS状態を持つ被験者は、脳神経麻痺などのCNS白血病を示唆する神経症状がない場合にのみ適格です。
• CNS 1は、WBCの数に関係なく、サイトスピン調製時に脳脊髄液（CSF）中に芽球が存在しないこととして定義されます。
• CNS 2。CSF 中に WBC が 5/μL 未満存在し、芽細胞のサイトスピン陽性、または WBC が 5/μL を超えるが Steinherz/Bleyer アルゴリズムでは陰性であると定義されます。

CNS 2a: <10/μL RBC; < 5/μL WBC および芽球のサイトスピン陽性。 CNS 2b: ≥10/μL 赤血球。 < 5/μL WBC および芽球のサイトスピン陽性。 CNS 2c: ≥10/μL 赤血球。 ≥5/μL の WBC および芽細胞のサイトスピン陽性だが、Steinherz/Bleyer アルゴリズムでは陰性。

• リンパ腫を患っている被験者
• 被験者は、スクリーニング時にCNS疾患の兆候や症状、またはMRIでCNS疾患の検出可能な証拠を有していてはならない。 以前に中枢神経系疾患の治療を受けており、次のような中枢神経系の状態にある被験者が対象となります。
• CNS 1は、WBCの数に関係なく、サイトスピン調製時に脳脊髄液（CSF）中に芽球が存在しないこととして定義されます。
• CNS 2。CSF 中に WBC が 5/μL 未満存在し、芽細胞のサイトスピン陽性、または WBC が 5/μL を超えるが Steinherz/Bleyer アルゴリズムでは陰性であると定義されます。
• CNS 2a: < 10/μL 赤血球。 < 5/μL WBC および芽球のサイトスピン陽性。
• CNS 2b: 赤血球数 10/μL 以上。 < 5/μL WBC および芽球のサイトスピン陽性。
• CNS 2c: 赤血球数 10/μL 以上。 WBCs が 5/µL 以上で、サイトスピンは芽球陽性だが、Steinherz/Bleyer アルゴリズムでは陰性。
• 妊娠の可能性のある女性は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません（外科的不妊手術を受けた女性、または閉経後少なくとも2年が経過している女性は、妊娠の可能性があるとはみなされません）。
• 避妊 妊娠または出産の可能性のある被験者は、この研究への登録時から、および準備療法を受けた後 4 か月間、積極的に避妊を実施する必要があります。
• 胎児に対する潜在的に危険な、または未知の影響があるため、妊娠の可能性のある女性は妊娠検査で陰性でなければなりません。
• インフォームドコンセントを与える能力。 18 歳以上のすべての被験者はインフォームドコンセントを与えることができなければなりません。 18 歳未満の被験者の場合は、法定代理人 (LAR) (すなわち、 親または保護者）は、インフォームドコンセントを与える必要があります。 小児の被験者も年齢に応じた議論に含まれ、7 歳以上の被験者については、必要に応じて口頭による同意が得られます。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす被験者は研究に参加する資格がありません。

• 孤立した精巣に限定される再発性または難治性の ALL。
• -放射線学的に検出されたCNSリンパ腫またはCNS 3疾患（CSF中に5/μL以上のWBCの存在および芽球のサイトスピン陽性[外傷性腰椎穿刺がない場合]および/またはCNS白血病の臨床徴候）を有する対象。
• -研究者およびスポンサーの推定では、研究治療を完了する能力を損なうと推定される、白血球増加症（芽球数50,000個/μL以上）または急速に進行する疾患。
• 非黒色腫皮膚がんまたは上皮内がん以外の悪性腫瘍の病歴（例： 子宮頸部、膀胱、乳房）少なくとも 3 年間病気がない場合を除きます。
• 真菌、細菌、ウイルス、その他の感染が制御されていない、または管理のために静注抗菌薬が必要な感染症の存在。 単純な尿路感染症および単純な細菌性咽頭炎は、積極的な治療に反応する場合には許可されます。
• この研究に含まれる免疫抑制として、HIV または B 型肝炎 (HBsAg 陽性) または C 型肝炎ウイルス (抗 HCV 陽性) に継続的に感染すると、容認できないリスクが生じます。 B 型肝炎または C 型肝炎の病歴は、定量的 PCR および/または核酸検査でウイルス量が検出できない場合に許可されます。
• 脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、または研究者の判断で神経毒性を評価する能力を損なう可能性があるCNS関与を伴う自己免疫疾患などのCNS障害。
• -登録後12か月以内の心筋梗塞、心臓血管形成術またはステント留置術、不安定狭心症、またはその他の臨床的に重大な心臓病の病歴、または心房リンパ腫または心室リンパ腫の関与がある。
• 抗凝固療法を受けている被験者。
• 主任研究者の判断により、研究治療の安全性または有効性の評価を妨げる可能性があると考えられる病状
• -この研究で使用された薬剤のいずれかに対する重度の即時型過敏症反応の病歴。
• 条件付けリンパ除去化学療法が胎児または乳児に潜在的に危険な影響を与えるため、妊娠中または授乳中の妊娠の可能性のある女性。 不妊手術を受けている女性、または閉経後少なくとも 2 年が経過している女性は、妊娠の可能性があるとはみなされません。
• 治験責任医師の判断では、対象者は、フォローアップ訪問を含む治験実施計画書に必要なすべての研究訪問または手順を完了する可能性が低い、または研究参加要件に従う可能性が低いと考えられます。
• 原発性免疫不全症や全身性自己免疫疾患の病歴がない可能性があります（例： クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス）により、末端臓器損傷を引き起こすか、過去 2 年以内に全身性免疫抑制剤/全身性疾患修飾剤を必要とする患者。