该 I/II 期试验评估第四代 CAR T 细胞靶向 CD19/CD22 治疗高耐药 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL/CNS-BCL)。它探索安全性、有效性和简化细胞生产，从多个中心招募患者 (BAH241)

纳入标准：

• 诊断：ALL 鉴于 PI 和主要肿瘤科医生，必须没有可用的替代治疗方法或受试者拒绝寻求替代治疗；受试者必须不符合同种异体干细胞移植 (SCT) 条件、拒绝 SCT、SCT 后复发或在入组时患有禁止 SCT 的疾病活动。
• B-ALL 患者的化疗难治性疾病定义为两线治疗后疾病进展或稳定
• 达到完全缓解（CR）后疾病复发。
• 患有持续性或复发性微小残留病 (MRD)（通过流式细胞术、PCR、FISH 或下一代测序）的受试者需要至少间隔 4 周两次验证 MRD 阳性。
• 费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph+ALL) 受试者如果经过两线治疗（包括酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)）后疾病进展、疾病稳定或复发，则符合资格。
• 孤立性中枢神经系统复发的受试者在达到完全缓解（CR）后复发；如果 MRD 复发，则需要间隔至少 4 周两次验证 MRD 阳性。
• 诊断：淋巴瘤 患有淋巴瘤的受试者必须在包括蒽环类药物和抗 CD20 单克隆抗体的初始治疗方案后出现进展、患有 SD 或复发。 治疗后复发≥12个月的受试者应在自体移植后出现进展或不适合自体移植。
• CD19 表达 自诊断后的任何时间都需要 CD19 表达。 如果患者已接受抗 CD19 靶向治疗（即 Blinatumomab），然后必须随后证明 CD19 表达。 CD19表达。 必须通过免疫组织化学在大于 50% 的恶性细胞中检测到，或通过流式细胞术在 ≥ 90% 的恶性细胞中检测到。 选择使用流式细胞术还是免疫组织化学将取决于每个受试者最容易获得的组织样本。 一般来说，免疫组织化学将用于淋巴结活检，流式细胞术将用于外周血和骨髓样本。
• 如果满足所有其他资格标准，则接受自体 SCT 但疾病进展或 SCT 后复发的受试者将符合资格。 接受同种异体 SCT 的受试者，除了满足其他资格标准外，如果他们在移植后至少 100 天，没有活动性 GVHD 的证据，并且至少 30 天没有使用免疫抑制剂，那么他们将符合资格。
• 如果通过流式细胞术检测到 CD3+ 细胞循环水平< 5% 表达先前的 CAR，则先前接受过抗 CD19 或抗 CD22 CAR 治疗的受试者将符合资格。
• 必须患有可评估或可测量的疾病；根据修订后的 IWG 恶性淋巴瘤反应标准[66]，患有淋巴瘤的受试者必须患有可评估或可测量的疾病。 仅当放射治疗完成后记录了进展情况时，先前已接受过照射的病变才被认为是可测量的。
• 自受试者计划进行白细胞分离术时的任何先前全身治疗以来，必须已经过去至少 2 周或 5 个半衰期，以较短者为准，但全身抑制/刺激性免疫检查点治疗除外，该治疗需要 5 个半衰期。
• 例外情况：
• 对于先前的鞘内化疗（包括化疗）没有时间限制。 类固醇），前提是从此类药物的任何急性毒性作用中完全恢复； G。 接受羟基脲的受试者可以入组，前提是在开始血浆分离术之前至少 2 周没有增加剂量； H。 接受标准 ALL 维持型化疗（长春新碱、6-巯基嘌呤或口服甲氨蝶呤）的受试者可以入组，前提是在单采术前至少 1 周停止化疗。
• 仅允许以生理替代剂量（≤ 5 mg/天的泼尼松或同等剂量的其他皮质类固醇）接受类固醇治疗的受试者，前提是在开始血浆分离术之前至少 2 周没有增加剂量； j。 对于放射治疗：放射治疗必须在入组前至少 3 周完成，但如果接受治疗的骨髓体积低于 10%，并且受试者有可测量/可评估的疾病，则没有时间限制。辐射端口。
• 先前治疗引起的毒性必须稳定并恢复至≤1级（临床上不显着的毒性除外，例如脱发、营养支持措施、电解质异常或不影响研究者评估治疗紧急毒性的能力）
• 入学时年龄大于或等于1岁且小于或等于30岁；必须符合机构指南的单采术参数。 注：如果成年人未在该剂量组中接受伴随斯坦福方案“CD19/CD22 嵌合抗原受体 (CAR) T 的第一阶段剂量递增研究”的治疗，则第一个剂量组中的第一位受试者必须年满 18 岁患有复发性或难治性 B 细胞恶性肿瘤的成人细胞”，并在第 28 天进行了安全性评估，没有 DLT 证据。
• 表现状态：>10岁受试者：卡诺夫斯基≥50%；受试者 ≤ 10 岁：兰斯基评分 ≥ 50%（参见附录 B 第 14.2 节）
• 正常器官和骨髓功能（根据机构标准允许支持治疗，即非格司亭、输血）
• ANC ≥750/uL*
• 血小板计数≥50,000/uL*
• 淋巴细胞绝对计数≥150/uL*
• 足够的肾、肝、肺和心脏功能定义为：
• 血清 ALT/AST ≤ 10 ULN（除非 ALT/AST 升高是由于白血病或肝脏淋巴瘤所致，在这种情况下，该标准将被放弃，并且不会取消患者资格）。
• 总胆红素≤1.5 mg/dl，吉尔伯特综合征患者除外。
• 心脏射血分数 ≥ 45%，ECHO 确定无生理学显着性心包积液证据，且无临床显着性心电图发现
• 无临床意义的胸腔积液
• 休息时室内空气中的基线氧饱和度 >92%
• 肌酐：在年龄调整后的正常机构限制内（见下表）或
• 肌酐清除率≥60 mL/min/1.73 m2（根据 Cockcroft Gault 方程估计）适用于肌酐水平高于机构正常水平的受试者。

• 年龄（岁） 最大血清肌酐 (mg/dL)

  -≤5 0.8 5 < 年龄 ≤ 10 1.0 >10 1.2

• 如果研究者判断这些血细胞减少不是由潜在疾病（即， 抗肿瘤治疗可能可逆转）；根据骨髓研究结果，如果是由于疾病引起的全血细胞减少≥3级，则不会将受试者排除。
• 中枢神经系统状态
• 患有 ALL 的受试者
• 具有以下中枢神经系统状态的受试者仅在没有提示中枢神经系统白血病的神经系统症状（例如颅神经麻痹）的情况下才符合资格：
• CNS 1，定义为细胞离心涂片制备中脑脊液 (CSF) 中不存在原始细胞，无论白细胞数量如何；
• CNS 2，定义为脑脊液中存在 < 5/μL WBC，细胞离心涂片对原始细胞呈阳性，或 > 5/μL WBC，但 Steinherz/Bleyer 算法呈阴性：

CNS 2a：<10/μL 红细胞； < 5/μL 白细胞和细胞离心涂片对原始细胞呈阳性； CNS 2b：≥10/μL 红细胞； < 5/μL 白细胞和细胞离心涂片对原始细胞呈阳性； CNS 2c：≥10/μL 红细胞； ≥5/μL 白细胞和细胞离心涂片对于原始细胞呈阳性，但 Steinherz/Bleyer 算法呈阴性。

• 患有淋巴瘤的受试者
• 筛选时，受试者必须没有 CNS 疾病的体征或症状，或 MRI 上可检测到 CNS 疾病的证据。 先前接受过中枢神经系统疾病治疗且具有以下中枢神经系统状态的受试者将符合资格：
• CNS 1，定义为细胞离心涂片制备中脑脊液 (CSF) 中不存在原始细胞，无论白细胞数量如何；
• CNS 2，定义为脑脊液中存在 < 5/μL WBC，细胞离心涂片对原始细胞呈阳性，或 > 5/μL WBC，但 Steinherz/Bleyer 算法呈阴性：
• CNS 2a：< 10/μL 红细胞； < 5/μL 白细胞和细胞离心涂片对原始细胞呈阳性；
• CNS 2b：≥ 10/μL 红细胞； < 5/μL 白细胞和细胞离心涂片对原始细胞呈阳性；
• CNS 2c：≥ 10/μL 红细胞； ≥ 5/μL WBC 和细胞离心涂片对于原始细胞呈阳性，但 Steinherz/Bleyer 算法呈阴性。
• 有生育能力的女性血清或尿液妊娠试验必须呈阴性（接受绝育手术或绝经至少2年的女性不被视为有生育能力）
• 避孕 有生育或育儿潜力的受试者必须愿意从参加本研究之时起以及接受准备方案后四 (4) 个月内实行节育。
• 由于对胎儿有潜在危险/未知影响，有生育能力的女性必须进行妊娠试验阴性。
• 能够给予知情同意。 所有 ≥ 18 岁的受试者必须能够给予知情同意。 对于<18岁的受试者，其法定授权代表（LAR）（即 父母或监护人）必须给予知情同意。 儿科受试者将被纳入适当年龄的讨论中，并且在适当的情况下，将获得 7 岁以上受试者的口头同意。

排除标准：

符合以下任何条件的受试者没有资格参与该研究：

• 复发性或难治性 ALL 仅限于孤立的睾丸。
• 经放射学检测患有 CNS 淋巴瘤或 CNS 3 疾病的受试者（脑脊液中存在 ≥ 5/μL WBC，且原始细胞细胞离心涂片呈阳性 [在没有创伤性腰椎穿刺的情况下] 和/或 CNS 白血病的临床症状）。
• 白细胞增多（≥ 50,000 个原始细胞/μL）或疾病快速进展，据研究者和申办者估计，这将损害完成研究治疗的能力。
• 非黑色素瘤皮肤癌或原位癌以外的恶性肿瘤病史（例如皮肤癌） 子宫颈、膀胱、乳房），除非至少 3 年无病。
• 存在不受控制或需要静脉注射抗菌药物进行治疗的真菌、细菌、病毒或其他感染。 如果积极治疗有效，单纯性尿路感染和无并发症的细菌性咽炎是允许的。
• 由于本研究中包含的免疫抑制，持续感染 HIV 或乙型肝炎（HBsAg 阳性）或丙型肝炎病毒（抗 HCV 阳性）将带来不可接受的风险。 如果定量 PCR 和/或核酸检测无法检测到病毒载量，则允许有乙型肝炎或丙型肝炎病史。
• 中枢神经系统疾病，如脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或累及中枢神经系统的自身免疫性疾病，根据研究者的判断，可能会损害评估神经毒性的能力。
• 入组后 12 个月内有心肌梗塞史、心脏血管成形术或支架置入术、不稳定型心绞痛或其他临床上显着的心脏病史，或有心房或心室淋巴瘤受累。
• 接受抗凝治疗的受试者。
• 主要研究者判断可能干扰研究治疗安全性或有效性评估的任何医疗状况
• 对本研究中使用的任何药物有严重的速发型过敏反应史。
• 由于条件性淋巴细胞清除化疗对胎儿或婴儿存在潜在危险影响而处于妊娠期或哺乳期的育龄妇女。 接受绝育手术或绝经至少 2 年的女性不被认为具有生育能力。
• 根据研究者的判断，受试者不太可能完成方案要求的所有研究访视或程序，包括随访，或遵守参与研究的要求。
• 可能没有原发性免疫缺陷或系统性自身免疫性疾病病史（例如， 克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性狼疮）导致终末器官损伤或在过去 2 年内需要全身免疫抑制/全身疾病调节剂。