Questo studio di fase I/II valuta le cellule CAR T di quarta generazione che hanno come bersaglio CD19/CD22 per linfomi a cellule B altamente resistenti (PMBCL/CNS-BCL). Esplora la sicurezza, l'efficacia e la semplificazione della produzione cellulare, arruolando pazienti da più centri (BAH241)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi: TUTTI Secondo il PI e l'oncologo di base, non devono essere disponibili terapie curative alternative oppure il soggetto ha rifiutato di perseguire una terapia alternativa; e i soggetti devono essere non idonei al trapianto allogenico di cellule staminali (SCT), aver rifiutato il SCT, avere avuto recidiva dopo il SCT o avere un'attività patologica che proibisce il SCT al momento dell'arruolamento.
• La malattia refrattaria alla chemioterapia nei soggetti affetti da LLA B è definita come progressione o stabilità della malattia dopo due linee di terapie
• Recidiva della malattia dopo aver ottenuto una risposta completa (CR).
• I soggetti con malattia residua minima (MRD) persistente o recidivante (mediante citometria a flusso, PCR, FISH o sequenziamento di prossima generazione) richiedono la verifica della positività alla MRD in due occasioni a distanza di almeno 4 settimane l'una dall'altra.
• I soggetti con leucemia linfoblastica acuta (LLA Ph+) positiva per il cromosoma Philadelphia sono idonei se hanno progredito, hanno avuto una malattia stabile o hanno avuto una recidiva dopo due linee di terapia, inclusi gli inibitori della tirosina chinasi (TKI).
• Soggetti con recidiva di recidiva isolata del sistema nervoso centrale dopo aver raggiunto la remissione completa (CR); in caso di recidiva di MRD, sarà necessaria la verifica della positività alla MRD in due occasioni a distanza di almeno 4 settimane l'una dall'altra.
• Diagnosi: linfoma I soggetti con linfoma devono aver progredito, avere avuto SD o recidivare dopo regimi di trattamento iniziali che includevano un'antraciclina e un anticorpo monoclonale anti CD20. I soggetti che presentano recidive ≥ 12 mesi dopo la terapia dovrebbero essere progrediti dopo il trapianto autologo o non essere idonei al trapianto autologo.
• Espressione del CD19 L'espressione del CD19 è necessaria in qualsiasi momento dopo la diagnosi. Se il paziente ha ricevuto una terapia mirata anti-CD19 (ad es. Blinatumomab), quindi l'espressione di CD19 deve essere successivamente dimostrata. Espressione CD19. deve essere rilevato su più del 50% delle cellule maligne mediante immunoistochimica o ≥ 90% mediante citometria a flusso. La scelta se utilizzare la citometria a flusso o l'immunoistochimica sarà determinata da quale sarà il campione di tessuto più facilmente disponibile in ciascun soggetto. In generale, l'immunoistochimica verrà utilizzata per le biopsie dei linfonodi, la citometria a flusso verrà utilizzata per i campioni di sangue periferico e midollo osseo.
• I soggetti sottoposti a SCT autologo con progressione della malattia o recidiva in seguito a SCT saranno idonei se tutti gli altri criteri di ammissibilità saranno soddisfatti. I soggetti sottoposti a SCT allogenico saranno idonei se, oltre a soddisfare altri criteri di ammissibilità, sono trascorsi almeno 100 giorni dal trapianto, non hanno evidenza di GVHD attiva e sono stati senza agenti immunosoppressori per almeno 30 giorni.
• I soggetti che sono stati sottoposti a una precedente terapia CAR anti-CD19 o anti-CD22 saranno idonei se < 5% dei livelli circolanti di cellule CD3+ esprimono il CAR precedente mediante citometria a flusso.
• Deve avere una malattia valutabile o misurabile; i soggetti affetti da linfoma devono avere una malattia valutabile o misurabile secondo i criteri di risposta IWG rivisti per il linfoma maligno[66]. Le lesioni precedentemente irradiate saranno considerate misurabili solo se è stata documentata la progressione dopo il completamento della radioterapia.
• Devono essere trascorse almeno 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve, da qualsiasi precedente terapia sistemica nel momento in cui è prevista la leucaferesi per il soggetto, ad eccezione della terapia sistemica inibitoria/stimolante del checkpoint immunitario, che richiede 5 emivite.
• Eccezioni:
• Non vi sono limiti di tempo per quanto riguarda la precedente chemioterapia intratecale (incl. steroidi) a condizione che vi sia un completo recupero da eventuali effetti tossici acuti degli stessi; G. I soggetti che ricevono idrossiurea possono essere arruolati a condizione che non vi sia stato aumento della dose per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'aferesi; H. I soggetti sottoposti a chemioterapia standard di mantenimento per LLA (vincristina, 6-mercaptopurina o metotrexato orale) possono essere arruolati a condizione che la chemioterapia venga interrotta almeno 1 settimana prima dell'aferesi.
• I soggetti che ricevono terapia steroidea a dosi sostitutive fisiologiche (≤ 5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi) sono ammessi solo a condizione che non vi sia stato aumento della dose per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'aferesi; J. Per la radioterapia: la radioterapia deve essere stata completata almeno 3 settimane prima dell'arruolamento, ad eccezione del fatto che non vi sono limiti di tempo se il volume di midollo osseo trattato è inferiore al 10% e anche il soggetto ha una malattia misurabile/valutabile al di fuori dei limiti porta di radiazione.
• Le tossicità dovute alla terapia precedente devono essere stabili e recuperate a ≤ Grado 1 (ad eccezione di tossicità clinicamente non significative, come alopecia, misure di supporto nutrizionale, anomalie elettrolitiche o quelle che non influiscono sulla capacità dello sperimentatore di valutare le tossicità emergenti dal trattamento)
• Età Maggiore o uguale a 1 anno di età e inferiore o uguale a 30 anni di età al momento dell'iscrizione; deve soddisfare i parametri per l'aferesi secondo le linee guida istituzionali. NOTA: il primo soggetto nella coorte della prima dose deve avere un'età ≥ 18 anni se un adulto non è stato trattato in quella coorte di dose secondo il protocollo Stanford associato "Phase 1 Dose Escalation Study of CD19/CD22 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cellule negli adulti con neoplasie delle cellule B ricorrenti o refrattarie" e sottoposti a valutazione di sicurezza al giorno 28 senza evidenza di DLT.
• Performance Status: Soggetti > 10 anni di età: Karnofsky ≥ 50%; Soggetti di età ≤ 10 anni: scala Lansky ≥ 50% (vedere Appendice B, Sezione 14.2)
• Funzione normale degli organi e del midollo (la terapia di supporto è consentita secondo gli standard istituzionali, ad esempio filgrastim, trasfusione)
• ANC ≥750/μL*
• Conta piastrinica ≥ 50.000/μL*
• Conta assoluta dei linfociti ≥150/μL*
• Adeguata funzionalità renale, epatica, polmonare e cardiaca definita come:
• ALT/AST sierica ≤10 ULN (a meno che ALT/AST elevati non siano attribuiti al coinvolgimento di leucemia o linfoma del fegato, nel qual caso questo criterio verrà ignorato e non squalifica un paziente).
• Bilirubina totale ≤1,5 ​​mg/dl, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert.
• Frazione di eiezione cardiaca ≥ 45%, nessuna evidenza di versamento pericardico fisiologicamente significativo determinato da un ECHO e nessun risultato ECG clinicamente significativo
• Nessun versamento pleurico clinicamente significativo
• Saturazione di ossigeno basale >92% sull'aria ambiente a riposo
• creatinina: entro i normali limiti istituzionali adeguati all'età (vedere la tabella seguente) OPPURE
• clearance della creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 (come stimato dall'equazione di Cockcroft Gault) per soggetti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale.

• Età (anni) Creatinina sierica massima (mg/dl)

  -≤5 0,8 5 < età ≤ 10 1,0 >10 1.2

• se lo sperimentatore non ritiene che queste citopenie siano dovute a una malattia di base (ad es. potenzialmente reversibile con terapia antineoplastica); Un soggetto non sarà escluso a causa di pancitopenia ≥ Grado 3 se è dovuto a una malattia, sulla base dei risultati degli studi sul midollo osseo.
• Stato del sistema nervoso centrale
• Soggetti con ALL
• I soggetti con il seguente stato del sistema nervoso centrale sono idonei solo in assenza di sintomi neurologici suggestivi di leucemia del sistema nervoso centrale, come paralisi dei nervi cranici:
• CNS 1, definito come assenza di blasti nel liquido cerebrospinale (CSF) sulla preparazione del citospin, indipendentemente dal numero di globuli bianchi;
• CNS 2, definito come presenza di < 5/μL di globuli bianchi nel liquido cerebrospinale e citospin positivo per i blasti, o > 5/μL di globuli bianchi ma negativi secondo l'algoritmo di Steinherz/Bleyer:

SNC 2a: <10/μL di globuli rossi; < 5/μL di globuli bianchi e citospin positivi per i blasti; SNC 2b: ≥10/μL di globuli rossi; < 5/μL di globuli bianchi e citospin positivi per i blasti; SNC 2c: ≥10/μL di globuli rossi; ≥ 5/μL di globuli bianchi e citospin positivi per i blasti ma negativi secondo l'algoritmo di Steinherz/Bleyer.

• Soggetti con linfoma
• I soggetti non devono presentare segni o sintomi di malattia del sistema nervoso centrale o evidenza rilevabile di malattia del sistema nervoso centrale alla risonanza magnetica al momento dello screening. Saranno idonei i soggetti che sono stati precedentemente trattati per malattie del sistema nervoso centrale e che hanno il seguente stato del sistema nervoso centrale:
• CNS 1, definito come assenza di blasti nel liquido cerebrospinale (CSF) sulla preparazione del citospin, indipendentemente dal numero di globuli bianchi;
• CNS 2, definito come presenza di < 5/μL di globuli bianchi nel liquido cerebrospinale e citospin positivo per i blasti, o > 5/μL di globuli bianchi ma negativi secondo l'algoritmo di Steinherz/Bleyer:
• SNC 2a: < 10/μL di globuli rossi; < 5/μL di globuli bianchi e citospin positivi per i blasti;
• SNC 2b: ≥ 10/μL di globuli rossi; < 5/μL di globuli bianchi e citospin positivi per i blasti;
• SNC 2c: ≥ 10/μL di globuli rossi; ≥ 5/μL di globuli bianchi e citospin positivi per i blasti ma negativi secondo l'algoritmo di Steinherz/Bleyer.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (le donne che sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili)
• Contraccezione I soggetti in età fertile o potenzialmente procreanti devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio e per quattro (4) mesi dopo aver ricevuto il regime preparatorio.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo a causa degli effetti potenzialmente pericolosi/sconosciuti sul feto.
• Capacità di prestare il consenso informato. Tutti i soggetti di età ≥ 18 anni devono essere in grado di fornire il consenso informato. Per i soggetti di età <18 anni il legale rappresentante autorizzato (LAR) (es. genitore o tutore) deve dare il consenso informato. I soggetti pediatrici saranno inclusi nella discussione adeguata all'età e verrà ottenuto il consenso verbale per quelli di età > 7 anni, quando appropriato.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonei a partecipare allo studio:

• LLA recidivante o refrattaria limitata a testicolare isolato.
• Soggetti con linfoma del SNC o malattia del SNC 3 rilevata radiologicamente (presenza di ≥ 5/μL di globuli bianchi nel liquido cerebrospinale e citospin positivo per blasti [in assenza di puntura lombare traumatica] e/o segni clinici di leucemia del SNC).
• Iperleucocitosi (≥ 50.000 blasti/μL) o malattia rapidamente progressiva che, secondo la stima dello sperimentatore e dello sponsor, comprometterebbe la capacità di completare la terapia in studio.
• Storia di tumori maligni diversi dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ (ad es. cervice, vescica, mammella) a meno che non siano liberi da malattia da almeno 3 anni.
• Presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate o che richiedono antimicrobici IV per la gestione. Le infezioni delle vie urinarie semplici e la faringite batterica non complicata sono consentite se rispondono al trattamento attivo.
• L'infezione in corso da HIV o virus dell'epatite B (HBsAg positivo) o dell'epatite C (anti-HCV positivo) poiché l'immunosoppressione contenuta in questo studio rappresenterà un rischio inaccettabile. Una storia di epatite B o epatite C è consentita se la carica virale non è rilevabile mediante PCR quantitativa e/o test dell'acido nucleico.
• Disturbi del sistema nervoso centrale come ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o malattia autoimmune con coinvolgimento del sistema nervoso centrale che, a giudizio dello sperimentatore, possono compromettere la capacità di valutare la neurotossicità.
• Storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stent, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa entro 12 mesi dall'arruolamento o coinvolgimento di linfoma cardiaco atriale o ventricolare cardiaco.
• Soggetti in terapia anticoagulante.
• Qualsiasi condizione medica che, a giudizio del ricercatore principale, potrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio
• Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
• Donne in età fertile in gravidanza o in allattamento a causa degli effetti potenzialmente pericolosi della chemioterapia di condizionamento linfodepletiva sul feto o sul neonato. Le donne che sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili.
• A giudizio dello sperimentatore, è improbabile che il soggetto completi tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up, o rispetti i requisiti di partecipazione allo studio.
• Potrebbe non avere immunodeficienza primaria o storia di malattia autoimmune sistemica (ad es. Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) che hanno provocato lesioni agli organi terminali o che hanno richiesto immunosoppressione sistemica/agenti sistemici modificanti la malattia negli ultimi 2 anni.