Este ensayo de fase I/II evalúa células T CAR de cuarta generación dirigidas a CD19/CD22 para linfomas de células B altamente resistentes (PMBCL/CNS-BCL). Explora la seguridad, la eficacia y la simplificación de la producción celular, inscribiendo a pacientes de múltiples centros (BAH241)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico: TODOS En vista del IP y del oncólogo primario, no debe haber terapias curativas alternativas disponibles o el sujeto ha declinado seguir una terapia alternativa; y los sujetos no deben ser elegibles para un alotrasplante de células madre (SCT), haber rechazado el SCT, haber recurrido después del SCT o tener una actividad de la enfermedad que prohíba el SCT en el momento de la inscripción.
• La enfermedad refractaria a la quimioterapia en sujetos con LLA-B se define como enfermedad en progresión o estable después de dos líneas de terapias.
• Recurrencia de la enfermedad después de lograr una respuesta completa (RC).
• Los sujetos con enfermedad residual mínima (ERM) persistente o recidivante (mediante citometría de flujo, PCR, FISH o secuenciación de próxima generación) requieren verificación de la positividad de la ERM en dos ocasiones con al menos 4 semanas de diferencia.
• Los sujetos con leucemia linfoblástica aguda (Ph+ALL) con cromosoma Filadelfia positivo son elegibles si progresaron, tuvieron una enfermedad estable o recayeron después de dos líneas de terapia, incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI).
• Sujetos con recurrencia de recaída aislada del SNC después de lograr la remisión completa (CR); si recae con MRD, se requerirá la verificación de la positividad de MRD en dos ocasiones con al menos 4 semanas de diferencia.
• Diagnóstico: linfoma Los sujetos con linfoma deben haber progresado, haber tenido SD o haber recurrido después de regímenes de tratamiento iniciales que incluyan una antraciclina y un anticuerpo monoclonal anti CD20. Los sujetos que recaen ≥12 meses después de la terapia deberían haber progresado después del autotrasplante o no haber sido elegibles para un autotrasplante.
• Expresión de CD19 La expresión de CD19 es necesaria en cualquier momento desde el diagnóstico. Si el paciente ha recibido terapia dirigida anti-CD19 (es decir, Blinatumomab), posteriormente se debe demostrar la expresión de CD19. Expresión de CD19. debe detectarse en más del 50% de las células malignas mediante inmunohistoquímica o ≥ 90% mediante citometría de flujo. La elección de utilizar citometría de flujo o inmunohistoquímica estará determinada por cuál es la muestra de tejido más fácilmente disponible en cada sujeto. En general, la inmunohistoquímica se utilizará para biopsias de ganglios linfáticos y la citometría de flujo para muestras de sangre periférica y médula ósea.
• Los sujetos que se hayan sometido a un SCT autólogo con progresión o recaída de la enfermedad después del SCT serán elegibles si se cumplen todos los demás criterios de elegibilidad. Los sujetos que se hayan sometido a un SCT alogénico serán elegibles si, además de cumplir con otros criterios de elegibilidad, han transcurrido al menos 100 días desde el trasplante, no tienen evidencia de EICH activa y han estado sin agentes inmunosupresores durante al menos 30 días.
• Los sujetos que se hayan sometido a una terapia CAR anti-CD19 o anti-CD22 previa serán elegibles si <5% de los niveles circulantes de células CD3+ expresan el CAR anterior mediante citometría de flujo.
• Debe tener una enfermedad evaluable o medible; Los sujetos con linfoma deben tener una enfermedad evaluable o medible de acuerdo con los Criterios de respuesta revisados ​​del IWG para el linfoma maligno[66]. Las lesiones que hayan sido previamente irradiadas se considerarán medibles sólo si se ha documentado la progresión después de completar la radioterapia.
• Deben haber transcurrido al menos 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, desde cualquier terapia sistémica previa en el momento en que se planifica la leucoféresis para el sujeto, excepto la terapia de puntos de control inmunológico inhibidor/estimulante sistémico, que requiere 5 vidas medias.
• Excepciones:
• No hay restricción de tiempo con respecto a la quimioterapia intratecal previa (incl. esteroides) siempre que haya una recuperación completa de cualquier efecto tóxico agudo de los mismos; gramo. Se pueden inscribir sujetos que reciban hidroxiurea siempre que no haya habido un aumento en la dosis durante al menos 2 semanas antes de comenzar la aféresis; h. Los sujetos que reciben quimioterapia estándar de mantenimiento para TODOS (vincristina, 6-mercaptopurina o metotrexato oral) pueden inscribirse siempre que la quimioterapia se suspenda al menos 1 semana antes de la aféresis.
• Los sujetos que reciben terapia con esteroides en dosis de reemplazo fisiológico (≤ 5 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros corticosteroides) solo están permitidos siempre que no haya habido un aumento en la dosis durante al menos 2 semanas antes de comenzar la aféresis; j. Para radioterapia: la radioterapia debe haberse completado al menos 3 semanas antes de la inscripción, con la excepción de que no hay restricción de tiempo si el volumen de médula ósea tratada es inferior al 10% y además el sujeto tiene una enfermedad mensurable/evaluable fuera del Puerto de radiación.
• Las toxicidades debidas a una terapia previa deben ser estables y recuperarse a ≤ Grado 1 (excepto toxicidades clínicamente no significativas, como alopecia, medidas de apoyo nutricional, anomalías electrolíticas o aquellas que no afectan la capacidad del investigador para evaluar las toxicidades emergentes del tratamiento)
• Edad Mayor o igual a 1 año de edad y menor o igual a 30 años de edad al momento de la inscripción; debe cumplir con los parámetros de aféresis según las pautas institucionales. NOTA: El primer sujeto en la cohorte de primera dosis debe tener ≥ 18 años de edad si un adulto no ha sido tratado con esa cohorte de dosis en el protocolo complementario de Stanford "Estudio de aumento de dosis de fase 1 del receptor de antígeno quimérico (CAR) T CD19/CD22 Células en adultos con neoplasias malignas de células B recurrentes o refractarias" y se sometieron a una evaluación de seguridad el día 28 sin evidencia de DLT.
• Estado funcional: Sujetos > 10 años de edad: Karnofsky ≥ 50%; Sujetos ≤ 10 años de edad: escala de Lansky ≥ 50% (Ver Apéndice B Sección 14.2)
• Función normal de órganos y médula (se permiten cuidados de apoyo según los estándares institucionales, es decir, filgrastim, transfusión)
• RAN ≥750/uL*
• Recuento de plaquetas ≥50.000/uL*
• Recuento absoluto de linfocitos ≥150/uL*
• Función renal, hepática, pulmonar y cardíaca adecuada definida como:
• ALT/AST sérica ≤10 LSN (a menos que la ALT/AST elevada se atribuya a leucemia o afectación de linfoma del hígado, en cuyo caso este criterio no se aplicará y no descalificará a un paciente).
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​mg/dl, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert.
• Fracción de eyección cardíaca ≥ 45 %, sin evidencia de derrame pericárdico fisiológicamente significativo determinado por una ecografía y sin hallazgos de ECG clínicamente significativos.
• Sin derrame pleural clínicamente significativo
• Saturación basal de oxígeno >92% en aire ambiente en reposo
• creatinina: dentro de los límites institucionales normales ajustados por edad (ver tabla a continuación) O
• aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 (según lo estimado por la ecuación de Cockcroft Gault) para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.

• Edad (Años) Creatinina sérica máxima (mg/dL)

  -≤5 0,8 5 < edad ≤ 10 1,0 >10 1,2

• si el investigador no considera que estas citopenias se deben a una enfermedad subyacente (es decir, potencialmente reversible con terapia antineoplásica); Un sujeto no será excluido por pancitopenia ≥ Grado 3 si se debe a una enfermedad, según los resultados de los estudios de médula ósea.
• Estado del SNC
• Sujetos con TODO
• Los sujetos con el siguiente estado del SNC son elegibles solo en ausencia de síntomas neurológicos que sugieran leucemia del SNC, como parálisis de pares craneales:
• SNC 1, definido como ausencia de blastos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en la preparación de citospin, independientemente del número de leucocitos;
• SNC 2, definido como la presencia de < 5/μL de leucocitos en el LCR y citospin positivo para blastos, o > 5/μL de leucocitos pero negativo según el algoritmo de Steinherz/Bleyer:

SNC 2a: <10/μl de eritrocitos; < 5/μL de leucocitos y citospin positivos para blastos; SNC 2b: ≥10/μL de eritrocitos; < 5/μL de leucocitos y citospin positivos para blastos; SNC 2c: ≥10/μl de eritrocitos; ≥5/μL de leucocitos y citospin positivos para blastos pero negativos según el algoritmo de Steinherz/Bleyer.

• Sujetos con linfoma
• Los sujetos no deben tener signos ni síntomas de enfermedad del SNC ni evidencia detectable de enfermedad del SNC en la resonancia magnética en el momento de la selección. Serán elegibles los sujetos que hayan sido tratados previamente por enfermedad del SNC y que tengan el siguiente estado del SNC:
• SNC 1, definido como ausencia de blastos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en la preparación de citospin, independientemente del número de leucocitos;
• SNC 2, definido como la presencia de < 5/μL de leucocitos en el LCR y citospin positivo para blastos, o > 5/μL de leucocitos pero negativo según el algoritmo de Steinherz/Bleyer:
• SNC 2a: < 10/μL de eritrocitos; < 5/μL de leucocitos y citospin positivos para blastos;
• SNC 2b: ≥ 10/μl de eritrocitos; < 5/μL de leucocitos y citospin positivos para blastos;
• SNC 2c: ≥ 10/μl de eritrocitos; ≥ 5/μL de glóbulos blancos y citospin positivos para blastos pero negativos según el algoritmo de Steinherz/Bleyer.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (las mujeres que se han sometido a una esterilización quirúrgica o que han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil)
• Anticoncepción Los sujetos en edad fértil o paternal deben estar dispuestos a practicar métodos anticonceptivos desde el momento de la inscripción en este estudio y durante cuatro (4) meses después de recibir el régimen preparativo.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa debido a los efectos potencialmente peligrosos/desconocidos sobre el feto.
• Capacidad para dar consentimiento informado. Todos los sujetos ≥ 18 años deben poder dar su consentimiento informado. Para sujetos <18 años, su representante legal autorizado (LAR) (es decir, padre o tutor) debe dar su consentimiento informado. Los sujetos pediátricos se incluirán en una discusión apropiada para su edad y se obtendrá el consentimiento verbal para aquellos mayores de 7 años, cuando corresponda.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para participar en el estudio:

• LLA recurrente o refractaria limitada a testículo aislado.
• Sujetos con linfoma del SNC detectado radiológicamente o enfermedad del SNC 3 (presencia de ≥ 5/μL de leucocitos en el LCR y citospin positivo para blastos [en ausencia de una punción lumbar traumática] y/o signos clínicos de leucemia del SNC).
• Hiperleucocitosis (≥ 50 000 blastos/μL) o enfermedad rápidamente progresiva que, según la estimación del investigador y el patrocinador, comprometería la capacidad para completar la terapia del estudio.
• Historia de malignidad distinta del cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (p. ej. cuello uterino, vejiga, mama) a menos que esté libre de enfermedad durante al menos 3 años.
• Presencia de infección fúngica, bacteriana, viral u otra infección que no está controlada o que requiere antimicrobianos intravenosos para su tratamiento. Se permiten ITU simples y faringitis bacteriana no complicada si responden al tratamiento activo.
• Infección continua por VIH o hepatitis B (HBsAg positivo) o virus de la hepatitis C (anti-VHC positivo), ya que la inmunosupresión contenida en este estudio representará un riesgo inaceptable. Se permiten antecedentes de hepatitis B o hepatitis C si la carga viral es indetectable mediante PCR cuantitativa y/o prueba de ácido nucleico.
• Trastorno del SNC como isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o enfermedad autoinmune con afectación del SNC que, a juicio del investigador, puede afectar la capacidad de evaluar la neurotoxicidad.
• Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción, o tiene afectación de linfoma auricular o ventricular cardíaco.
• Sujetos que reciben terapia anticoagulante.
• Cualquier condición médica que, a juicio del investigador principal, pueda interferir con la evaluación de la seguridad o eficacia del tratamiento del estudio.
• Historial de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
• Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos de la quimioterapia condicionante de linfodepleción en el feto o el bebé. Las mujeres que se han sometido a una esterilización quirúrgica o que han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil.
• A juicio del investigador, es poco probable que el sujeto complete todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o cumpla con los requisitos de participación del estudio.
• Puede no tener inmunodeficiencia primaria o antecedentes de enfermedad autoinmune sistémica (p. ej. Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que resulten en lesión de órganos terminales o que requieran inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de enfermedades sistémicas en los últimos 2 años.