Este ensaio de fase I/II avalia células T CAR de quarta geração visando CD19/CD22 para linfomas de células B altamente resistentes (PMBCL/CNS-BCL). Ele explora a segurança, a eficácia e a simplificação da produção celular, matriculando pacientes de vários centros (BAH241)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico: LLA Na opinião do PI e do oncologista primário, não deve haver terapias curativas alternativas disponíveis ou o sujeito recusou-se a buscar terapia alternativa; e os indivíduos devem ser inelegíveis para transplante alogênico de células-tronco (SCT), recusaram o SCT, recorreram após o SCT ou ter atividade de doença que proíba o SCT no momento da inscrição.
• A doença refratária à quimioterapia em indivíduos com LLA-B é definida como progressão ou doença estável após duas linhas de terapia
• Recorrência da doença após obtenção de resposta completa (CR).
• Indivíduos com doença residual mínima (DRM) persistente ou recidivante (por citometria de fluxo, PCR, FISH ou sequenciamento de próxima geração) requerem verificação da positividade da DRM em duas ocasiões com pelo menos 4 semanas de intervalo.
• Indivíduos com leucemia linfoblástica aguda positiva para cromossomo Filadélfia (Ph + ALL) são elegíveis se progredirem, apresentarem doença estável ou recaída após duas linhas de terapia, incluindo inibidores de tirosina quinase (TKIs).
• Indivíduos com recorrência de recidiva isolada do SNC após atingir remissão completa (CR); se recidivar com MRD, será necessária a verificação da positividade de MRD em duas ocasiões com pelo menos 4 semanas de intervalo.
• Diagnóstico: Linfoma Indivíduos com linfoma devem ter progredido, ter apresentado MS ou recorrido após regimes de tratamento iniciais que incluem uma antraciclina e um anticorpo monoclonal anti CD20. Os indivíduos que tiveram recidiva ≥12 meses após a terapia deveriam ter progredido após o transplante autólogo ou serem inelegíveis para transplante autólogo.
• Expressão de CD19 A expressão de CD19 é necessária a qualquer momento desde o diagnóstico. Se o paciente recebeu terapia direcionada anti-CD19 (ou seja, Blinatumomab), então a expressão de CD19 deve ser posteriormente demonstrada. Expressão CD19. deve ser detectado em mais de 50% das células malignas por imunohistoquímica ou ≥ 90% por citometria de fluxo. A escolha de usar citometria de fluxo ou imuno-histoquímica será determinada pela amostra de tecido mais facilmente disponível em cada sujeito. Em geral, a imunohistoquímica será utilizada para biópsias de linfonodos, a citometria de fluxo será utilizada para amostras de sangue periférico e medula óssea.
• Indivíduos que foram submetidos ao TCT autólogo com progressão da doença ou recidiva após o TCT serão elegíveis se todos os outros critérios de elegibilidade forem atendidos. Indivíduos que foram submetidos ao TCT alogênico serão elegíveis se, além de atenderem a outros critérios de elegibilidade, estiverem pelo menos 100 dias após o transplante, não apresentarem evidência de DECH ativa e estiverem sem agentes imunossupressores por pelo menos 30 dias.
• Indivíduos que foram submetidos à terapia CAR anti-CD19 ou anti-CD22 anterior serão elegíveis se <5% dos níveis circulantes de células CD3+ expressarem o CAR anterior por citometria de fluxo.
• Deve ter doença avaliável ou mensurável; indivíduos com linfoma devem ter doença avaliável ou mensurável de acordo com os Critérios de Resposta revisados ​​do IWG para Linfoma Maligno[66] devem estar presentes. As lesões que foram previamente irradiadas serão consideradas mensuráveis ​​apenas se a progressão tiver sido documentada após a conclusão da radioterapia.
• Pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, devem ter decorrido desde qualquer terapia sistêmica anterior no momento em que o sujeito está planejado para leucaferese, exceto para terapia de ponto de controle imunológico inibitório/estimulatório sistêmico, que requer 5 meias-vidas.
• Exceções:
• Não há restrição de tempo em relação à quimioterapia intratecal prévia (incl. esteróides) desde que haja recuperação completa de quaisquer efeitos tóxicos agudos destes; g. Indivíduos recebendo hidroxiureia podem ser inscritos, desde que não tenha havido aumento na dose por pelo menos 2 semanas antes do início da aférese; h. Indivíduos que estão em quimioterapia de manutenção padrão para LLA (vincristina, 6-mercaptopurina ou metotrexato oral) podem ser inscritos, desde que a quimioterapia seja descontinuada pelo menos 1 semana antes da aférese.
• Indivíduos recebendo terapia com esteróides em doses de reposição fisiológicas (≤ 5 mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de outros corticosteróides) apenas são permitidos, desde que não tenha havido aumento na dose por pelo menos 2 semanas antes do início da aférese; j. Para radioterapia: A radioterapia deve ter sido concluída pelo menos 3 semanas antes da inscrição, com a exceção de que não há restrição de tempo se o volume de medula óssea tratado for inferior a 10% e também o sujeito tiver doença mensurável/avaliável fora do porta de radiação.
• As toxicidades devido à terapia anterior devem ser estáveis ​​e recuperadas para ≤ Grau 1 (exceto para toxicidades clinicamente não significativas, como alopecia, medidas de suporte nutricional, anormalidades eletrolíticas ou aquelas que não afetam a capacidade do investigador de avaliar toxicidades emergentes do tratamento)
• Idade Maior ou igual a 1 ano e menor ou igual a 30 anos no momento da matrícula; deve atender aos parâmetros de aférese de acordo com as diretrizes institucionais. NOTA: O primeiro sujeito na coorte de primeira dose deve ter ≥ 18 anos de idade se um adulto não tiver sido tratado nessa coorte de dose no protocolo complementar de Stanford "Estudo de escalonamento de dose de fase 1 do receptor de antígeno quimérico CD19/CD22 (CAR) T Células em Adultos com Malignidades de Células B Recorrentes ou Refratárias" e submetidas a avaliação de segurança no Dia 28 sem evidência de DLT.
• Status de desempenho: Indivíduos > 10 anos de idade: Karnofsky ≥ 50%; Indivíduos ≤ 10 anos de idade: escala Lansky ≥ 50% (Ver Apêndice B, Seção 14.2)
• Função normal dos órgãos e da medula (os cuidados de suporte são permitidos de acordo com os padrões institucionais, ou seja, filgrastim, transfusão)
• ANC ≥750/uL*
• Contagem de plaquetas ≥50.000/uL*
• Contagem absoluta de linfócitos ≥150/uL*
• Função renal, hepática, pulmonar e cardíaca adequada definida como:
• ALT/AST sérica ≤10 ULN (a menos que ALT/AST elevada seja atribuída ao envolvimento de leucemia ou linfoma do fígado, caso em que este critério será dispensado e não desqualificará o paciente).
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​mg/dl, exceto em indivíduos com síndrome de Gilbert.
• Fração de ejeção cardíaca ≥ 45%, nenhuma evidência de derrame pericárdico fisiologicamente significativo, conforme determinado por um ECO, e nenhum achado de ECG clinicamente significativo
• Sem derrame pleural clinicamente significativo
• Saturação basal de oxigênio >92% em ar ambiente em repouso
• creatinina: dentro dos limites institucionais normais ajustados à idade (ver tabela abaixo) OU
• depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 (conforme estimado pela equação de Cockcroft Gault) para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional.

• Idade (Anos) Creatinina Sérica Máxima (mg/dL)

  -≤5 0,8 5 < idade ≤ 10 1,0 >10 1,2

• se estas citopenias não forem consideradas pelo investigador como sendo devidas a doença subjacente (ou seja, potencialmente reversível com terapia antineoplásica); Um sujeito não será excluído devido a pancitopenia ≥ Grau 3 se for devido a doença, com base nos resultados de estudos de medula óssea.
• Estado do SNC
• Assuntos com TODOS
• Indivíduos com o seguinte status do SNC são elegíveis apenas na ausência de sintomas neurológicos sugestivos de leucemia do SNC, como paralisia de nervos cranianos:
• SNC 1, definido como ausência de blastos no líquido cefalorraquidiano (LCR) na preparação de cytospin, independentemente do número de leucócitos;
• CNS 2, definido como presença de < 5/µL de leucócitos no LCR e citospin positivo para blastos, ou > 5/µL de leucócitos, mas negativo pelo algoritmo de Steinherz/Bleyer:

SNC 2a: <10/µL de hemácias; < 5/µL de leucócitos e citospin positivos para blastos; SNC 2b: ≥10/µL de hemácias; < 5/µL de leucócitos e citospin positivos para blastos; SNC 2c: ≥10/µL de hemácias; ≥5/µL de leucócitos e citospin positivos para blastos, mas negativos pelo algoritmo de Steinherz/Bleyer.

• Indivíduos com linfoma
• Os indivíduos não devem apresentar sinais ou sintomas de doença do SNC ou evidências detectáveis ​​de doença do SNC na ressonância magnética no momento da triagem. Indivíduos que já foram tratados para doenças do SNC e que possuem o seguinte status do SNC serão elegíveis:
• SNC 1, definido como ausência de blastos no líquido cefalorraquidiano (LCR) na preparação de cytospin, independentemente do número de leucócitos;
• CNS 2, definido como presença de < 5/µL de leucócitos no LCR e citospin positivo para blastos, ou > 5/µL de leucócitos, mas negativo pelo algoritmo de Steinherz/Bleyer:
• SNC 2a: < 10/µL de hemácias; < 5/µL de leucócitos e citospin positivos para blastos;
• SNC 2b: ≥ 10/µL de hemácias; < 5/µL de leucócitos e citospin positivos para blastos;
• SNC 2c: ≥ 10/µL de hemácias; ≥ 5/µL de leucócitos e citospin positivos para blastos, mas negativos pelo algoritmo de Steinherz/Bleyer.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar)
• Contracepção Sujeitos com potencial para engravidar ou paternidade devem estar dispostos a praticar o controle da natalidade desde o momento da inscrição neste estudo e por quatro (4) meses após receber o regime preparativo.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo devido aos efeitos potencialmente perigosos/desconhecidos sobre o feto.
• Capacidade de dar consentimento informado. Todos os indivíduos ≥ 18 anos de idade devem ser capazes de dar consentimento informado. Para indivíduos com menos de 18 anos de idade, seu representante legal autorizado (LAR) (ou seja, pai ou responsável) deve dar consentimento informado. Os assuntos pediátricos serão incluídos na discussão apropriada à idade e o consentimento verbal será obtido para aqueles com> 7 anos de idade, quando apropriado.

Critério de exclusão:

Sujeitos que atendam a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para participação no estudo:

• LLA recorrente ou refratária limitada a testículo isolado.
• Indivíduos com linfoma do SNC detectado radiologicamente ou doença do SNC 3 (presença de ≥ 5/µL de leucócitos no LCR e citospin positivo para blastos [na ausência de punção lombar traumática] e/ou sinais clínicos de leucemia do SNC).
• Hiperleucocitose (≥ 50.000 blastos/µL) ou doença rapidamente progressiva que, na estimativa do investigador e do patrocinador, comprometeria a capacidade de completar a terapia do estudo.
• História de malignidade que não seja câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ (por ex. colo do útero, bexiga, mama), a menos que esteja livre de doença há pelo menos 3 anos.
• Presença de infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção não controlada ou que requer antimicrobianos intravenosos para tratamento. ITU simples e faringite bacteriana não complicada são permitidas se responderem ao tratamento ativo.
• Infecção contínua com HIV ou hepatite B (HBsAg positivo) ou vírus da hepatite C (anti-HCV positivo), pois a imunossupressão contida neste estudo representará um risco inaceitável. Uma história de hepatite B ou hepatite C é permitida se a carga viral for indetectável por PCR quantitativo e/ou teste de ácido nucleico.
• Distúrbio do SNC, como isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou doença autoimune com envolvimento do SNC que, no julgamento do investigador, pode prejudicar a capacidade de avaliar a neurotoxicidade.
• História de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou implante de stent, angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa dentro de 12 meses após a inscrição, ou ter envolvimento de linfoma atrial cardíaco ou ventricular cardíaco.
• Indivíduos recebendo terapia anticoagulante.
• Qualquer condição médica que, na opinião do investigador principal, possa interferir na avaliação da segurança ou eficácia do tratamento do estudo
• História de reação grave de hipersensibilidade imediata a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar que estão grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos da quimioterapia condicionante de linfodepleção no feto ou no bebê. Mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar.
• No julgamento do investigador, é improvável que o sujeito complete todas as visitas ou procedimentos do estudo exigidos pelo protocolo, incluindo visitas de acompanhamento, ou cumpra os requisitos do estudo para participação.
• Pode não ter imunodeficiência primária ou história de doença autoimune sistêmica (por ex. Crohns, artrite reumatóide, lúpus sistêmico) resultando em lesão de órgão-alvo ou necessitando de imunossupressão sistêmica/agentes modificadores de doença sistêmica nos últimos 2 anos.