이 I/II상 임상시험은 고저항성 B세포 림프종(PMBCL/CNS-BCL)에 대해 CD19/CD22를 표적으로 하는 4세대 CAR T 세포를 평가합니다. 안전성, 효능, 세포 생산 단순화, 여러 센터의 환자 등록 등을 탐구합니다. (BAH241)

포함 기준:

• 진단: 전체 PI 및 일차 종양 전문의의 관점에서, 이용 가능한 대체 치료 요법이 없어야 하거나 대상체가 대체 요법 추구를 거부해야 합니다. 피험자는 동종 줄기세포 이식(SCT)에 부적격하거나, SCT를 거부했거나, SCT 후에 재발했거나, 등록 당시 SCT를 금지하는 질병 활동이 있어야 합니다.
• B-ALL 피험자의 화학요법 불응성 질환은 두 가지 치료법 이후 진행 또는 안정 질환으로 정의됩니다.
• 완전반응(CR)을 달성한 후 질병이 재발하는 것입니다.
• 지속성 또는 재발성 최소 잔존 질환(MRD)(유세포 분석, PCR, FISH 또는 차세대 염기서열 분석을 통해)이 있는 피험자는 최소 4주 간격으로 2회에 걸쳐 MRD 양성 확인이 필요합니다.
• 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ALL) 환자는 티로신 키나제 억제제(TKI)를 포함한 2차 치료 후 질병이 진행되었거나, 질병이 안정되었거나, 재발한 경우 적격합니다.
• 완전 관해(CR) 달성 후 단독 CNS 재발이 재발된 대상체; MRD가 재발된 경우 최소 4주 간격으로 두 차례에 걸쳐 MRD 양성을 확인해야 합니다.
• 진단: 림프종 림프종이 있는 피험자는 안트라사이클린 및 항 CD20 단클론 항체를 포함하는 초기 치료 요법 후에 진행되었거나, SD가 있거나, 재발해야 합니다. 치료 후 12개월 이상 재발한 피험자는 자가 이식 후 진행되었거나 자가 이식에 부적격해야 합니다.
• CD19 발현 CD19 발현은 진단 이후 언제든지 필요합니다. 환자가 항-CD19 표적 치료를 받은 경우(예: Blinatumomab), 이후에 CD19 발현이 입증되어야 합니다. CD19 발현. 면역조직화학법으로 악성 세포의 50% 이상, 유세포 분석법으로 90% 이상 검출되어야 합니다. 유세포분석법을 사용할지 면역조직화학법을 사용할지 여부는 각 피험자에서 가장 쉽게 이용할 수 있는 조직 샘플이 무엇인지에 따라 결정됩니다. 일반적으로 림프절 생검에는 면역조직화학이 사용되고, 말초 혈액 및 골수 검체에는 유세포 분석법이 사용됩니다.
• SCT 이후 질병 진행 또는 재발이 있는 자가 SCT를 받은 피험자는 다른 모든 적격 기준이 충족되면 적격이 됩니다. 동종 SCT를 받은 피험자는 다른 적격성 기준을 충족하는 것 외에도 이식 후 최소 100일이 지났고 활성 GVHD의 증거가 없으며 최소 30일 동안 면역억제제를 사용하지 않은 경우 적격합니다.
• 이전에 항-CD19 또는 항-CD22 CAR 치료를 받은 피험자는 유세포 분석에 의해 순환 수준의 CD3+ 세포의 < 5%가 이전 CAR을 발현하는 경우 적격이 될 것입니다.
• 평가 가능하거나 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 림프종 환자는 개정된 IWG 악성 림프종 대응 기준[66]에 따라 평가 가능하거나 측정 가능한 질병을 갖고 있어야 합니다. 이전에 방사선을 조사한 병변은 방사선 치료 완료 후 진행이 기록된 경우에만 측정 가능한 것으로 간주됩니다.
• 5회 반감기가 필요한 전신 억제/자극 면역 관문 요법을 제외하고, 대상체가 백혈구 성분채집술을 계획하는 시점에 이전의 전신 치료 이후 최소 2주 또는 5회 반감기(둘 중 더 짧은 쪽)가 경과되어야 합니다.
• 예외:
• 이전 척수강내 화학요법(수강내 화학요법 포함)에 대해서는 시간 제한이 없습니다. 스테로이드) 급성 독성 영향으로부터 완전히 회복되는 경우; g. 수산화요소를 투여받는 피험자는 성분채집술 시작 전 최소 2주 동안 용량 증가가 없었다면 등록할 수 있습니다. 시간. 표준 ALL 유지 유형 화학요법(빈크리스틴, 6-메르캅토퓨린 또는 경구 메토트렉세이트)을 받고 있는 대상자는 성분채집술 최소 1주 전에 화학요법을 중단한다면 등록할 수 있습니다.
• 생리적 대체 용량(프레드니손 1일 5 mg 이하 또는 기타 코르티코스테로이드의 동등한 용량)으로 스테로이드 요법을 받는 피험자는 성분채집술 시작 전 최소 2주 동안 용량 증가가 없었다면 허용됩니다. 제이. 방사선 요법의 경우: 방사선 요법은 등록 전 최소 3주 전에 완료되어야 합니다. 단, 치료되는 골수의 양이 10% 미만이고 피험자가 검사 범위 밖에서 측정 가능/평가 가능한 질병이 있는 경우에는 시간 제한이 없습니다. 방사 포트.
• 이전 치료로 인한 독성은 안정적이고 1등급 이하로 회복되어야 합니다(탈모증, 영양 지원 조치, 전해질 이상과 같은 임상적으로 중요하지 않은 독성 또는 치료 후 발생 독성을 평가하는 시험자의 능력에 영향을 주지 않는 독성은 제외).
• 연령 가입 당시 1세 이상 30세 이하 기관 지침에 따라 성분채집에 대한 매개변수를 충족해야 합니다. 참고: 성인이 동반 스탠포드 프로토콜 "CD19/CD22 키메라 항원 수용체(CAR) T에 대한 1상 용량 증량 연구"에 따라 해당 용량 코호트에서 치료를 받지 않은 경우 첫 번째 용량 코호트의 첫 번째 피험자는 18세 이상이어야 합니다. 재발성 또는 불응성 B 세포 악성종양이 있는 성인의 세포'를 참조하고 DLT의 증거 없이 28일차에 안전성 평가를 받았습니다.
• 성과 상태: 10세 이상의 피험자: Karnofsky ≥ 50%; 10세 이하 대상자: Lansky 척도 ≥ 50%(부록 B 섹션 14.2 참조)
• 정상적인 장기 및 골수 기능(기관 표준에 따라 지지 요법이 허용됩니다(예: 필그라스팀, 수혈))
• ANC ≥750/uL*
• 혈소판 수 ≥50,000/uL*
• 절대 림프구 수 ≥150/uL*
• 다음과 같이 정의되는 적절한 신장, 간, 폐 및 심장 기능:
• 혈청 ALT/AST ≥10 ULN(ALT/AST 상승이 간의 백혈병 또는 림프종 침범으로 인한 것이 아닌 한, 이 경우 이 기준은 면제되며 환자를 실격시키지 않습니다).
• 길버트 증후군 환자를 제외하고 총 빌리루빈 ≤1.5 mg/dl.
• 심장 박출률 ≥ 45%, ECHO에서 생리학적으로 유의미한 심낭 삼출의 증거가 없고 임상적으로 유의미한 ECG 소견이 없음
• 임상적으로 유의미한 흉막삼출 없음
• 안정 시 실내 공기 기준 산소 포화도 >92%
• 크레아티닌: 연령 조정된 일반 제도적 한계 내(아래 표 참조) 또는
• 크레아티닌 청소율 ≥60mL/분/1.73 m2(Cockcroft Gault Equation에 의해 추정)는 크레아티닌 수준이 제도적 정상 수준보다 높은 피험자에 대한 것입니다.

• 연령(세) 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL)

  -≤5 0.8 5 < 연령 ≤ 10 1.0 >10 1.2

• 조사자가 이러한 혈구감소증을 기저 질환으로 인한 것으로 판단하지 않는 경우(예: 잠재적으로 항종양성 요법으로 가역적임); 골수 연구 결과에 따라 질병으로 인한 경우 범혈구감소증 ≥ 3등급으로 인해 피험자가 제외되지 않습니다.
• 중추신경계 상태
• ALL이 포함된 과목
• 다음 CNS 상태를 가진 피험자는 뇌신경 마비와 같은 CNS 백혈병을 암시하는 신경학적 증상이 없는 경우에만 자격이 있습니다.
• CNS 1은 백혈구 수에 관계없이 시토스핀 준비 시 뇌척수액(CSF)에 폭발이 없는 것으로 정의됩니다.
• CNS 2는 뇌척수액에 < 5/μL WBC가 존재하고 모세포에 대해 양성 시토스핀이 있거나 Steinherz/Bleyer 알고리즘에 따르면 > 5/μL WBC가 음성인 것으로 정의됩니다.

CNS 2a: <10/μL 적혈구; < 5/μL WBC 및 시토스핀은 폭발에 대해 양성입니다. CNS 2b: ≥10/μL 적혈구; < 5/μL WBC 및 시토스핀은 폭발에 대해 양성입니다. CNS 2c: ≥10/μL 적혈구; ≥5/μL WBC 및 시토스핀은 폭발에 대해 양성이지만 Steinherz/Bleyer 알고리즘에서는 음성입니다.

• 림프종이 있는 피험자
• 피험자는 스크리닝 당시 CNS 질환의 징후 또는 증상이 없어야 하며 MRI에서 CNS 질환의 검출 가능한 증거가 없어야 합니다. 이전에 CNS 질환 치료를 받은 적이 있고 다음과 같은 CNS 상태를 갖는 피험자는 적격합니다:
• CNS 1은 백혈구 수에 관계없이 시토스핀 준비 시 뇌척수액(CSF)에 폭발이 없는 것으로 정의됩니다.
• CNS 2는 뇌척수액에 < 5/μL WBC가 존재하고 모세포에 대해 양성 시토스핀이 있거나 Steinherz/Bleyer 알고리즘에 따르면 > 5/μL WBC가 음성인 것으로 정의됩니다.
• CNS 2a: < 10/μL 적혈구; < 5/μL WBC 및 시토스핀은 폭발에 대해 양성입니다.
• CNS 2b: ≥ 10/μL 적혈구; < 5/μL WBC 및 시토스핀은 폭발에 대해 양성입니다.
• CNS 2c: ≥ 10/μL 적혈구; ≥ 5/μL WBC 및 시토스핀은 폭발에 대해 양성이지만 Steinherz/Bleyer 알고리즘에서는 음성입니다.
• 가임기 여성은 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성이어야 합니다(외과적 불임 수술을 받았거나 최소 2년 동안 폐경 후였던 여성은 가임기로 간주되지 않음).
• 피임 가임기 또는 아이를 키울 가능성이 있는 피험자는 본 연구에 등록한 시점부터 그리고 예비 요법을 받은 후 4개월 동안 피임을 실천할 의지가 있어야 합니다.
• 가임기 여성은 태아에 잠재적으로 위험하거나 알려지지 않은 영향을 미칠 수 있으므로 임신 검사에서 음성 반응을 받아야 합니다.
• 사전 동의를 제공할 수 있는 능력. 18세 이상의 모든 피험자는 사전 동의를 제공할 수 있어야 합니다. 18세 미만 피험자의 경우 법적 대리인(LAR)(예: 부모 또는 보호자)은 사전 동의를 제공해야 합니다. 소아 대상자는 연령에 맞는 논의에 포함될 것이며, 적절한 경우 7세 이상의 대상에 대해서는 구두 동의를 얻을 것입니다.

제외 기준:

다음 기준 중 하나라도 충족하는 피험자는 연구에 참여할 자격이 없습니다.

• 재발성 또는 불응성 ALL은 고립된 고환으로 제한됩니다.
• 방사선학적으로 발견된 CNS 림프종 또는 CNS 3 질환(CSF에 ≥ 5/μL WBC 존재 및 모세포[외상성 요추 천자 없음] 및/또는 CNS 백혈병의 임상 징후에 대해 양성인 시토스핀 존재)가 있는 피험자.
• 연구자와 후원자의 평가에 따라 연구 요법을 완료하는 능력을 손상시킬 수 있는 고백혈구증가증(≥ 50,000 모세포/μL) 또는 빠르게 진행되는 질병.
• 비흑색종 피부암 또는 상피내암종 이외의 악성종양 병력(예: 자궁경부, 방광, 유방) 최소 3년 동안 질병이 없는 경우.
• 통제되지 않거나 관리를 위해 IV 항균제가 필요한 진균, 박테리아, 바이러스 또는 기타 감염이 존재합니다. 단순 UTI 및 단순 세균성 인두염은 적극적인 치료에 반응하는 경우 허용됩니다.
• 본 연구에 포함된 면역억제 조치로 인해 HIV 또는 B형 간염(HBsAg 양성) 또는 C형 간염 바이러스(항HCV 양성)에 의한 지속적인 감염은 허용할 수 없는 위험을 초래할 것입니다. 정량적 PCR 및/또는 핵산 검사를 통해 바이러스 양이 검출되지 않는 경우 B형 간염 또는 C형 간염 병력이 허용됩니다.
• 뇌혈관 허혈/출혈, 치매, 소뇌 질환, 또는 CNS 침범을 동반한 자가면역 질환과 같은 CNS 장애로 연구자 판단에 따라 신경독성을 평가하는 능력이 손상될 수 있습니다.
• 등록 후 12개월 이내에 심근경색, 심장 혈관성형술 또는 스텐트 시술, 불안정 협심증 또는 기타 임상적으로 유의미한 심장 질환의 병력이 있거나 심방 또는 심실 림프종 침범이 있는 경우.
• 항응고 요법을 받고 있는 피험자.
• 주 연구자의 판단에 따라 연구 치료제의 안전성 또는 유효성 평가를 방해할 가능성이 있는 모든 의학적 상태
• 본 연구에 사용된 약물에 대한 중증의 즉각적인 과민반응 병력.
• 태아 또는 영아에 대한 조건화 림프결핍 화학요법의 잠재적으로 위험한 영향으로 인해 임신 중이거나 모유 수유 중인 가임기 여성. 불임 수술을 받은 여성이나 폐경 후 최소 2년 동안 지속된 여성은 가임기로 간주되지 않습니다.
• 연구자의 판단에 따르면 피험자는 후속 방문을 포함하여 프로토콜에 필요한 모든 연구 방문 또는 절차를 완료하거나 참여를 위한 연구 요구 사항을 준수할 가능성이 없습니다.
• 원발성 면역결핍이나 전신 자가면역 질환의 병력이 없을 수 있습니다(예: 크론병, 류마티스 관절염, 전신 루푸스) 말단 기관 손상을 초래했거나 지난 2년 이내에 전신 면역억제/전신 질환 조절제가 필요한 경우.