Cet essai de phase I/II évalue les cellules CAR T de quatrième génération ciblant CD19/CD22 pour les lymphomes à cellules B hautement résistants (PMBCL/CNS-BCL). Il explore la sécurité, l'efficacité et la simplification de la production cellulaire, en recrutant des patients de plusieurs centres (BAH241)

Critère d'intégration:

• Diagnostic : LAL Au vu du chercheur principal et de l'oncologue principal, il ne doit y avoir aucune thérapie curative alternative disponible ou le sujet a refusé de poursuivre une thérapie alternative ; et les sujets doivent être soit inéligibles à la greffe de cellules souches allogéniques (SCT), avoir refusé la SCT, avoir récidivé après la SCT ou avoir une activité de la maladie qui interdit la SCT au moment de l'inscription.
• La maladie réfractaire à la chimiothérapie chez les sujets atteints de LAL-B est définie comme une progression ou une maladie stable après deux lignes de thérapies.
• Récidive de la maladie après avoir obtenu une réponse complète (RC).
• Sujets atteints d'une maladie résiduelle minimale (MRD) persistante ou récidivante (par cytométrie en flux, PCR, FISH ou séquençage de nouvelle génération) nécessitent une vérification de la positivité de la MRD à deux reprises à au moins 4 semaines d'intervalle.
• Sujets atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (Ph + LAL) à chromosome Philadelphie positif sont éligibles s'ils ont progressé, ont eu une maladie stable ou ont rechuté après deux lignes de traitement, y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK).
• Sujets présentant une récidive d'une rechute isolée du SNC après avoir obtenu une rémission complète (RC) ; en cas de rechute avec MRD, il faudra vérifier la positivité de MRD à deux reprises à au moins 4 semaines d'intervalle.
• Diagnostic : Lymphome Les sujets atteints d'un lymphome doivent avoir progressé, avoir eu une SD ou avoir récidivé après des schémas thérapeutiques initiaux comprenant une anthracycline et un anticorps monoclonal anti-CD20. Les sujets qui rechutent ≥ 12 mois après le traitement devraient avoir progressé après une greffe autologue ou être inéligibles à une greffe autologue.
• Expression du CD19 L'expression du CD19 est requise à tout moment depuis le diagnostic. Si le patient a reçu un traitement ciblé anti-CD19 (c.-à-d. Blinatumomab), l’expression de CD19 doit ensuite être démontrée. Expression CD19. doit être détecté sur plus de 50 % des cellules malignes par immunohistochimie ou ≥ 90 % par cytométrie en flux. Le choix d'utiliser la cytométrie en flux ou l'immunohistochimie sera déterminé par l'échantillon de tissu le plus facilement disponible chez chaque sujet. En général, l'immunohistochimie sera utilisée pour les biopsies des ganglions lymphatiques, la cytométrie en flux sera utilisée pour les échantillons de sang périphérique et de moelle osseuse.
• Sujets ayant subi une SCT autologue avec progression de la maladie ou rechute après une SCT seront éligibles si tous les autres critères d'éligibilité sont remplis. Les sujets ayant subi une SCT allogénique seront éligibles si, en plus de répondre à d'autres critères d'éligibilité, ils sont au moins 100 jours après la greffe, ils ne présentent aucun signe de GVHD active et sont sans agents immunosuppresseurs depuis au moins 30 jours.
• Les sujets ayant déjà subi un traitement CAR anti-CD19 ou anti-CD22 seront éligibles si < 5 % des taux circulants de cellules CD3+ expriment le CAR précédent par cytométrie en flux.
• Doit avoir une maladie évaluable ou mesurable ; les sujets atteints d'un lymphome doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable selon les critères révisés de réponse de l'IWG pour le lymphome malin [66] doivent être présents. Les lésions préalablement irradiées ne seront considérées comme mesurables que si la progression a été documentée après la fin de la radiothérapie.
• Au moins 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la valeur la plus courte, doivent s'être écoulées depuis tout traitement systémique antérieur au moment où le sujet est prévu pour la leucaphérèse, à l'exception du traitement systémique par point de contrôle immunitaire inhibiteur/stimulateur, qui nécessite 5 demi-vies.
• Des exceptions:
• Il n'y a aucune restriction de temps en ce qui concerne une chimiothérapie intrathécale antérieure (incl. stéroïdes) à condition qu'il y ait une guérison complète de tout effet toxique aigu de ceux-ci ; g. Les sujets recevant de l'hydroxyurée peuvent être inscrits à condition qu'il n'y ait pas eu d'augmentation de la dose pendant au moins 2 semaines avant le début de l'aphérèse ; h. Les sujets qui suivent une chimiothérapie standard de type d'entretien ALL (vincristine, 6-mercaptopurine ou méthotrexate oral) peuvent être inscrits à condition que la chimiothérapie soit interrompue au moins 1 semaine avant l'aphérèse.
• Les sujets recevant une corticothérapie à des doses physiologiques de remplacement (≤ 5 mg/jour de prednisone ou des doses équivalentes d'autres corticostéroïdes) sont uniquement autorisés à condition qu'il n'y ait pas eu d'augmentation de dose pendant au moins 2 semaines avant le début de l'aphérèse ; j. Pour la radiothérapie : la radiothérapie doit avoir été terminée au moins 3 semaines avant l'inscription, à l'exception du fait qu'il n'y a aucune restriction de temps si le volume de moelle osseuse traitée est inférieur à 10 % et que le sujet présente également une maladie mesurable/évaluable en dehors du port de rayonnement.
• Les toxicités dues à un traitement antérieur doivent être stables et récupérées à un grade ≤ 1 (sauf pour les toxicités cliniquement non significatives, telles que l'alopécie, les mesures de soutien nutritionnel, les anomalies électrolytiques ou celles n'ayant pas d'impact sur la capacité de l'investigateur à évaluer les toxicités émergentes du traitement).
• Âge Supérieur ou égal à 1 an et inférieur ou égal à 30 ans au moment de l'inscription ; doit répondre aux paramètres d'aphérèse selon les directives institutionnelles. REMARQUE : Le premier sujet de la première cohorte de dose doit être âgé de ≥ 18 ans si un adulte n'a pas été traité à cette cohorte de dose selon le protocole compagnon de Stanford « Étude de phase 1 sur l'augmentation de la dose du récepteur d'antigène chimérique CD19/CD22 (CAR) T Cellules chez les adultes atteints de tumeurs malignes récurrentes ou réfractaires à cellules B" et a subi une évaluation de sécurité au jour 28 sans preuve de DLT.
• État de performance : Sujets > 10 ans : Karnofsky ≥ 50 % ; Sujets ≤ 10 ans : échelle de Lansky ≥ 50 % (voir l'annexe B, section 14.2)
• Fonction normale des organes et de la moelle (les soins de soutien sont autorisés selon les normes institutionnelles, c'est-à-dire filgrastim, transfusion)
• ANC ≥750/uL*
• Numération plaquettaire ≥50 000/uL*
• Nombre absolu de lymphocytes ≥150/uL*
• Fonction rénale, hépatique, pulmonaire et cardiaque adéquate définie comme :
• ALT/AST sérique ≤ 10 LSN (sauf si un ALT/AST élevé est attribué à une leucémie ou à une atteinte d'un lymphome du foie, auquel cas ce critère sera supprimé et ne disqualifiera pas un patient).
• Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dl, sauf chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert.
• Fraction d'éjection cardiaque ≥ 45 %, aucun signe d'épanchement péricardique physiologiquement significatif tel que déterminé par un ECHO et aucun résultat ECG cliniquement significatif
• Pas d'épanchement pleural cliniquement significatif
• Saturation de base en oxygène > 92 % dans l'air ambiant au repos
• créatinine : dans les limites institutionnelles normales ajustées en fonction de l'âge (voir tableau ci-dessous) OU
• clairance de la créatinine ≥60 mL/min/1,73 m2 (tel qu'estimé par l'équation Cockcroft Gault) pour les sujets présentant des taux de créatinine supérieurs à la normale de l'établissement.

• Âge (années) Créatinine sérique maximale (mg/dL)

  -≤5 0,8 5 < âge ≤ 10 1,0 >10 1,2

• si ces cytopénies ne sont pas jugées par l'investigateur comme étant dues à une maladie sous-jacente (c.-à-d. potentiellement réversible avec un traitement antinéoplasique) ; Un sujet ne sera pas exclu en raison d'une pancytopénie ≥ Grade 3 si elle est due à une maladie, sur la base des résultats d'études sur la moelle osseuse.
• Statut du SNC
• Sujets avec TOUS
• Les sujets présentant le statut SNC suivant ne sont éligibles qu'en l'absence de symptômes neurologiques évocateurs d'une leucémie du SNC, tels que la paralysie des nerfs crâniens :
• CNS 1, défini comme l'absence de blastes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) lors de la préparation de cytospins, quel que soit le nombre de leucocytes ;
• SNC 2, défini comme la présence de < 5/µL de leucocytes dans le LCR et de cytospin positif pour les blastes, ou > 5/µL de leucocytes mais négatifs par l'algorithme de Steinherz/Bleyer :

SNC 2a : <10/µL de globules rouges ; < 5/µL de leucocytes et cytospin positif pour les blastes ; SNC 2b : ≥10/µL de globules rouges ; < 5/µL de leucocytes et cytospin positif pour les blastes ; SNC 2c : ≥10/µL de globules rouges ; ≥5/µL leucocytes et cytospin positifs pour les blastes mais négatifs selon l'algorithme Steinherz/Bleyer.

• Sujets atteints d'un lymphome
• Les sujets ne doivent présenter aucun signe ou symptôme de maladie du SNC ou preuve détectable de maladie du SNC à l'IRM au moment du dépistage. Les sujets qui ont déjà été traités pour une maladie du SNC et qui ont le statut SNC suivant seront éligibles :
• CNS 1, défini comme l'absence de blastes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) lors de la préparation de cytospins, quel que soit le nombre de leucocytes ;
• SNC 2, défini comme la présence de < 5/µL de leucocytes dans le LCR et de cytospin positif pour les blastes, ou > 5/µL de leucocytes mais négatifs par l'algorithme de Steinherz/Bleyer :
• SNC 2a : < 10/µL de globules rouges ; < 5/µL de leucocytes et cytospin positif pour les blastes ;
• SNC 2b : ≥ 10/µL de globules rouges ; < 5/µL de leucocytes et cytospin positif pour les blastes ;
• SNC 2c : ≥ 10/µL de globules rouges ; ≥ 5/µL de leucocytes et cytospin positifs pour les blastes mais négatifs selon l'algorithme Steinherz/Bleyer.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer)
• Contraception Les sujets en âge de procréer ou de devenir père doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et pendant quatre (4) mois après avoir reçu le régime préparatoire.
• Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse négatif en raison des effets potentiellement dangereux/inconnus sur le fœtus.
• Capacité à donner un consentement éclairé. Tous les sujets âgés de ≥ 18 ans doivent être en mesure de donner leur consentement éclairé. Pour les sujets de moins de 18 ans, leur représentant légal autorisé (LAR) (c'est-à-dire parent ou tuteur) doit donner son consentement éclairé. Les sujets pédiatriques seront inclus dans une discussion adaptée à leur âge et un consentement verbal sera obtenu pour ceux de > 7 ans, le cas échéant.

Critère d'exclusion:

Les sujets répondant à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour participer à l'étude :

• LAL récurrente ou réfractaire limitée aux testicules isolés.
• Sujets atteints d'un lymphome du SNC détecté radiologiquement ou d'une maladie du SNC 3 (présence de ≥ 5/µL de leucocytes dans le LCR et cytospin positif pour les blastes [en l'absence de ponction lombaire traumatique] et/ou signes cliniques de leucémie du SNC).
• Hyperleucocytose (≥ 50 000 blastes/µL) ou maladie à évolution rapide qui, de l'avis de l'investigateur et du promoteur, compromettrait la capacité à terminer le traitement à l'étude.
• Antécédents de tumeur maligne autre qu'un cancer de la peau autre qu'un mélanome ou un carcinome in situ (par ex. col de l'utérus, vessie, sein), à moins que la maladie ne soit indemne depuis au moins 3 ans.
• Présence d'une infection fongique, bactérienne, virale ou autre non contrôlée ou nécessitant des antimicrobiens IV pour la gestion. Les infections urinaires simples et les pharyngites bactériennes non compliquées sont autorisées si elles répondent à un traitement actif.
• Infection continue par le VIH ou l'hépatite B (AgHBs positif) ou le virus de l'hépatite C (anti-VHC positif) car l'immunosuppression contenue dans cette étude posera un risque inacceptable. Des antécédents d'hépatite B ou d'hépatite C sont autorisés si la charge virale est indétectable par PCR quantitative et/ou test d'acide nucléique.
• Trouble du SNC tel qu'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, démence, maladie cérébelleuse ou maladie auto-immune avec atteinte du SNC qui, de l'avis de l'investigateur, peut altérer la capacité d'évaluer la neurotoxicité.
• Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie cardiaque ou de pose de stent, d'angor instable ou autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois suivant l'inscription, ou atteinte d'un lymphome cardiaque auriculaire ou ventriculaire cardiaque.
• Sujets recevant un traitement anticoagulant.
• Toute condition médicale qui, de l'avis du chercheur principal, est susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du traitement à l'étude.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
• Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux de la chimiothérapie conditionnante de lymphodéplétion sur le fœtus ou le nourrisson. Les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer.
• De l'avis de l'investigateur, il est peu probable que le sujet effectue toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, y compris les visites de suivi, ou se conforme aux exigences de l'étude pour la participation.
• Peut ne pas avoir d'immunodéficience primaire ni d'antécédents de maladie auto-immune systémique (par ex. Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus systémique) entraînant une lésion d'un organe cible ou nécessitant une immunosuppression systémique/des agents modificateurs de la maladie systémique au cours des 2 dernières années.