Deze Fase I/II-studie beoordeelt CAR T-cellen van de vierde generatie die zich richten op CD19/CD22 voor zeer resistente B-cellymfomen (PMBCL/CNS-BCL). Het onderzoekt de veiligheid, werkzaamheid en vereenvoudiging van de celproductie, waarbij patiënten uit meerdere centra worden ingeschreven (BAH241)

Inclusiecriteria:

• Diagnose: ALLEN Volgens de PI en de primaire oncoloog mogen er geen alternatieve curatieve therapieën beschikbaar zijn, anders heeft de patiënt geweigerd alternatieve therapie te volgen; en proefpersonen moeten ofwel niet in aanmerking komen voor allogene stamceltransplantatie (SCT), SCT hebben geweigerd, na SCT zijn teruggekeerd, of een ziekteactiviteit hebben die SCT verbiedt op het moment van inschrijving.
• Voor chemotherapie ongevoelige ziekte bij personen met B-ALL wordt gedefinieerd als progressie of stabiele ziekte na twee therapielijnen
• Herhaling van de ziekte na het bereiken van een volledige respons (CR).
• Bij personen met aanhoudende of recidiverende minimale residuele ziekte (MRD) (door flowcytometrie, PCR, FISH of next-generation sequencing) is verificatie van de MRD-positiviteit twee keer vereist, met een tussenpoos van ten minste vier weken.
• Patiënten met Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ALL) komen in aanmerking als zij progressie vertoonden, een stabiele ziekte hadden of een recidief vertoonden na twee therapielijnen, waaronder tyrosinekinaseremmers (TKI's).
• Proefpersonen met een recidief van geïsoleerde CZS-terugval na het bereiken van volledige remissie (CR); bij een recidief met MRD is verificatie van de MRD-positiviteit bij twee gelegenheden met een tussenpoos van ten minste vier weken vereist.
• Diagnose: Lymfoom Patiënten met lymfoom moeten verergerd zijn, SD hebben gehad of opnieuw zijn opgetreden na initiële behandelingsregimes die een antracycline en een anti-CD20 monoklonaal antilichaam omvatten. Patiënten die ≥12 maanden na de behandeling terugvallen, zouden progressie moeten hebben geboekt na een autologe transplantatie of niet in aanmerking komen voor een autologe transplantatie.
• CD19-expressie CD19-expressie is op elk moment sinds de diagnose vereist. Als de patiënt een gerichte anti-CD19-therapie heeft gekregen (d.w.z. Blinatumomab), moet vervolgens CD19-expressie worden aangetoond. CD19-expressie. moet bij meer dan 50% van de kwaadaardige cellen worden gedetecteerd door immunohistochemie of bij ≥ 90% door flowcytometrie. De keuze om flowcytometrie of immunohistochemie te gebruiken zal worden bepaald door wat het gemakkelijkst verkrijgbare weefselmonster bij elke proefpersoon is. Over het algemeen zal immunohistochemie worden gebruikt voor lymfeklierbiopten, en flowcytometrie voor perifere bloed- en beenmergmonsters.
• Proefpersonen die autologe SCT hebben ondergaan met ziekteprogressie of terugval na SCT komen in aanmerking als aan alle andere geschiktheidscriteria is voldaan. Proefpersonen die een allogene SCT hebben ondergaan komen in aanmerking als zij, naast het voldoen aan andere geschiktheidscriteria, ten minste 100 dagen na de transplantatie zijn, geen bewijs hebben van actieve GVHD en gedurende ten minste 30 dagen geen immunosuppressiva hebben gebruikt.
• Proefpersonen die eerder een anti-CD19- of anti-CD22 CAR-therapie hebben ondergaan, komen in aanmerking als < 5% van de circulerende niveaus van CD3+-cellen de vorige CAR tot expressie brengen door middel van flowcytometrie.
• Moet een evalueerbare of meetbare ziekte hebben; proefpersonen met lymfoom moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben volgens de herziene IWG-responscriteria voor kwaadaardig lymfoom [66] moeten aanwezig zijn. Laesies die eerder zijn bestraald, worden alleen als meetbaar beschouwd als de progressie is gedocumenteerd na voltooiing van de bestralingstherapie.
• Er moeten ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is, zijn verstreken sinds enige eerdere systemische therapie op het moment dat de proefpersoon voor leukaferese wordt gepland, met uitzondering van systemische remmende/stimulerende immuuncontrolepunttherapie, waarvoor 5 halfwaardetijden nodig zijn.
• Uitzonderingen:
• Er is geen tijdsbeperking met betrekking tot eerdere intrathecale chemotherapie (incl. steroïden) op voorwaarde dat er volledig herstel is van eventuele acute toxische effecten hiervan; G. Proefpersonen die hydroxyurea krijgen, mogen in aanmerking komen, op voorwaarde dat er gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het starten van de aferese geen dosisverhoging heeft plaatsgevonden; H. Proefpersonen die standaard chemotherapie van het ALL-onderhoudstype krijgen (vincristine, 6-mercaptopurine of oraal methotrexaat) kunnen worden geïncludeerd, op voorwaarde dat de chemotherapie ten minste 1 week vóór de aferese wordt stopgezet.
• Proefpersonen die alleen steroïdentherapie krijgen met fysiologische vervangingsdoses (≤ 5 mg/dag prednison of equivalente doses van andere corticosteroïden) zijn toegestaan, op voorwaarde dat er gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het starten van de aferese geen dosisverhoging heeft plaatsgevonden; J. Voor bestralingstherapie: De bestralingstherapie moet ten minste 3 weken vóór inschrijving zijn voltooid, met de uitzondering dat er geen tijdsbeperking geldt als het volume van het behandelde beenmerg minder dan 10% bedraagt ​​en de proefpersoon ook een meetbare/evalueerbare ziekte buiten het behandelgebied heeft. straling poort.
• Toxiciteiten als gevolg van eerdere therapie moeten stabiel zijn en hersteld worden tot ≤ graad 1 (behalve voor klinisch niet-significante toxiciteiten, zoals alopecia, voedingsondersteunende maatregelen, elektrolytenafwijkingen, of toxiciteiten die geen invloed hebben op het vermogen van de onderzoeker om tijdens de behandeling optredende toxiciteiten te beoordelen)
• Leeftijd Groter dan of gelijk aan 1 jaar en jonger dan of gelijk aan 30 jaar op het moment van inschrijving; moet voldoen aan de parameters voor aferese volgens de institutionele richtlijnen. OPMERKING: De eerste proefpersoon in het eerste dosiscohort moet ≥ 18 jaar oud zijn als een volwassene niet in dat dosiscohort is behandeld volgens het begeleidende Stanford-protocol "Fase 1 Dose Escalation Study of CD19/CD22 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cells in Adults with Recidiverende of Refractaire B-celmaligniteiten" en een veiligheidsevaluatie ondergaan op dag 28 zonder bewijs van DLT.
• Prestatiestatus: proefpersonen > 10 jaar: Karnofsky ≥ 50%; Proefpersonen ≤ 10 jaar oud: Lansky-schaal ≥ 50% (zie bijlage B, paragraaf 14.2)
• Normale orgaan- en beenmergfunctie (ondersteunende zorg is toegestaan ​​volgens institutionele normen, d.w.z. filgrastim, transfusie)
• ANC ≥750/uL*
• Aantal bloedplaatjes ≥50.000/uL*
• Absoluut aantal lymfocyten ≥150/uL*
• Adequate nier-, lever-, long- en hartfunctie gedefinieerd als:
• Serum-ALT/AST ≤10 ULN (tenzij verhoogde ALT/AST wordt toegeschreven aan leukemie of lymfoombetrokkenheid van de lever, in welk geval van dit criterium wordt afgezien en een patiënt niet wordt gediskwalificeerd).
• Totaal bilirubine ≤1,5 ​​mg/dl, behalve bij personen met het syndroom van Gilbert.
• Cardiale ejectiefractie ≥ 45%, geen bewijs van fysiologisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een ECHO, en geen klinisch significante ECG-bevindingen
• Geen klinisch significante pleurale effusie
• Basislijnzuurstofverzadiging >92% op basis van kamerlucht in rust
• creatinine: binnen voor leeftijd aangepaste normale institutionele limieten (zie onderstaande tabel) OF
• creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 (zoals geschat met de Cockcroft Gault-vergelijking) voor proefpersonen met een creatinineniveau boven het institutionele normaal.

• Leeftijd (jaren) Maximaal serumcreatinine (mg/dl)

  -≤5 0,8 5 < leeftijd ≤ 10 1,0 >10 1,2

• als de onderzoeker niet oordeelt dat deze cytopenieën het gevolg zijn van een onderliggende ziekte (d.w.z. mogelijk omkeerbaar met antineoplastische therapie); Een proefpersoon wordt niet uitgesloten vanwege pancytopenie ≥ graad 3 als deze het gevolg is van een ziekte, op basis van de resultaten van beenmergonderzoek.
• CZS-status
• Onderwerpen met ALL
• Personen met de volgende CZS-status komen alleen in aanmerking als er geen neurologische symptomen zijn die wijzen op CZS-leukemie, zoals hersenzenuwverlamming:
• CZS 1, gedefinieerd als de afwezigheid van blasten in het hersenvocht tijdens de cytospinbereiding, ongeacht het aantal WBC's;
• CZS 2, gedefinieerd als de aanwezigheid van < 5/μL WBC's in CSF en cytospin positief voor blasten, of > 5/μL WBC's maar negatief volgens het Steinherz/Bleyer-algoritme:

CZS 2a: <10/μL RBC's; < 5/μL WBC's en cytospin positief voor blasten; CZS 2b: ≥10/μl rode bloedcellen; < 5/μL WBC's en cytospin positief voor blasten; CZS 2c: ≥10/μl rode bloedcellen; ≥5/μL WBC's en cytospin positief voor blasten, maar negatief volgens het Steinherz/Bleyer-algoritme.

• Onderwerpen met lymfoom
• Proefpersonen mogen op het moment van de screening geen tekenen of symptomen van een ziekte van het centrale zenuwstelsel hebben, noch detecteerbaar bewijs van een ziekte van het centrale zenuwstelsel op MRI. Proefpersonen die eerder zijn behandeld voor CZS-ziekte en die de volgende CZS-status hebben, komen in aanmerking:
• CZS 1, gedefinieerd als de afwezigheid van blasten in het hersenvocht tijdens de cytospinbereiding, ongeacht het aantal WBC's;
• CZS 2, gedefinieerd als de aanwezigheid van < 5/μL WBC's in CSF en cytospin positief voor blasten, of > 5/μL WBC's maar negatief volgens het Steinherz/Bleyer-algoritme:
• CZS 2a: < 10/μL RBC's; < 5/μL WBC's en cytospin positief voor blasten;
• CZS 2b: ≥ 10/μl rode bloedcellen; < 5/μL WBC's en cytospin positief voor blasten;
• CZS 2c: ≥ 10/μL RBC's; ≥ 5/μL WBC's en cytospin positief voor blasten, maar negatief volgens het Steinherz/Bleyer-algoritme.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan (vrouwen die een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of die minstens 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden)
• Anticonceptie Personen die zwanger kunnen worden of een kind kunnen verwekken, moeten bereid zijn anticonceptie toe te passen vanaf het moment van deelname aan dit onderzoek en gedurende vier (4) maanden na ontvangst van het voorbereidende regime.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan vanwege de potentieel gevaarlijke/onbekende effecten op de foetus.
• Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven. Alle proefpersonen ≥ 18 jaar moeten geïnformeerde toestemming kunnen geven. Voor proefpersonen <18 jaar oud is hun wettelijke gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) (d.w.z. ouder of voogd) moet geïnformeerde toestemming geven. Pediatrische onderwerpen zullen worden betrokken bij de leeftijdsadequate discussie en indien van toepassing zal mondelinge toestemming worden verkregen voor personen > 7 jaar.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

• Recidiverend of refractair ALLEMAAL beperkt tot geïsoleerde testis.
• Personen met radiologisch gedetecteerd CZS-lymfoom of CZS 3-ziekte (aanwezigheid van ≥ 5/μL WBC's in CSF en cytospin positief voor blasten [bij afwezigheid van een traumatische lumbaalpunctie] en/of klinische tekenen van CZS-leukemie).
• Hyperleukocytose (≥ 50.000 blasten/μl) of snel progressieve ziekte die naar de mening van de onderzoeker en sponsor het vermogen om de onderzoekstherapie te voltooien in gevaar zou brengen.
• Voorgeschiedenis van een andere maligniteit dan niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ (bijv. baarmoederhals, blaas, borst) tenzij u al minstens 3 jaar ziektevrij bent.
• Aanwezigheid van schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is of waarvoor IV-antimicrobiële middelen nodig zijn voor de behandeling. Eenvoudige urineweginfecties en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan ​​als ze reageren op een actieve behandeling.
• Aanhoudende infectie met HIV of hepatitis B (HBsAg-positief) of hepatitis C-virus (anti-HCV-positief), aangezien de immunosuppressie in dit onderzoek een onaanvaardbaar risico met zich meebrengt. Een voorgeschiedenis van hepatitis B of hepatitis C is toegestaan ​​als de virale lading niet detecteerbaar is via kwantitatieve PCR en/of nucleïnezuurtesten.
• Een stoornis van het centrale zenuwstelsel, zoals cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of auto-immuunziekte waarbij het centrale zenuwstelsel betrokken is, kan naar het oordeel van de onderzoeker het vermogen om de neurotoxiciteit te beoordelen verminderen.
• Een voorgeschiedenis van een myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stentplaatsing, instabiele angina pectoris of een andere klinisch significante hartziekte binnen 12 maanden na inschrijving, of als er sprake is van betrokkenheid van cardiaal atrium- of cardiaal ventriculair lymfoom.
• Proefpersonen die antistollingstherapie krijgen.
• Elke medische aandoening die naar het oordeel van de hoofdonderzoeker waarschijnlijk de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling zal verstoren
• Voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en die zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de potentieel gevaarlijke effecten van de conditionerende chemotherapie met lymfedepletie op de foetus of het kind. Vrouwen die een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of die minstens twee jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vruchtbaar.
• Naar het oordeel van de onderzoeker is het onwaarschijnlijk dat de proefpersoon alle in het protocol vereiste onderzoeksbezoeken of -procedures zal voltooien, inclusief vervolgbezoeken, of zal voldoen aan de onderzoeksvereisten voor deelname.
• Heeft mogelijk geen primaire immuundeficiëntie of een voorgeschiedenis van systemische auto-immuunziekten (bijv. Crohns, reumatoïde artritis, systemische lupus) resulterend in eindorgaanletsel of waarvoor systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig zijn in de afgelopen 2 jaar.