В этом исследовании фазы I/II оцениваются CAR T-клетки четвертого поколения, нацеленные на CD19/CD22, для лечения высокорезистентных B-клеточных лимфом (PMBCL/CNS-BCL). Он исследует безопасность, эффективность и упрощение производства клеток, набирая пациентов из нескольких центров. (BAH241)

Критерии включения:

• Диагноз: ВСЕ. По мнению ИП и основного онколога, не должно быть доступных альтернативных методов лечения, или субъект отказался от альтернативной терапии; и субъекты должны быть либо неподходящими для аллогенной трансплантации стволовых клеток (ТСК), либо отказаться от ТСК, иметь рецидив после ТСК, либо иметь активность заболевания, которая запрещает проведение ТСК на момент включения.
• Рефрактерное к химиотерапии заболевание у пациентов с B-ALL определяется как прогрессирование или стабильное заболевание после двух линий терапии.
• Рецидив заболевания после достижения полного ответа (ПР).
• Субъектам с персистирующей или рецидивирующей минимальной остаточной болезнью (МОБ) (с помощью проточной цитометрии, ПЦР, FISH или секвенирования следующего поколения) требуется проверка положительного результата МОБ в двух случаях с интервалом не менее 4 недель.
• Субъекты с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ALL) имеют право на участие, если у них прогрессировало, было стабильное заболевание или возник рецидив после двух линий терапии, включая ингибиторы тирозинкиназы (ИТК).
• Субъекты с рецидивом изолированного рецидива ЦНС после достижения полной ремиссии (ПР); в случае рецидива MRD потребуется проверка положительного результата MRD в двух случаях с интервалом не менее 4 недель.
• Диагноз: Лимфома. У пациентов с лимфомой должно было наблюдаться прогрессирование, СД или рецидив после первоначальных схем лечения, включающих антрациклин и моноклональные антитела против CD20. Субъекты, у которых возник рецидив через ≥12 месяцев после терапии, должны были иметь прогресс после аутологичной трансплантации или не иметь права на аутологичную трансплантацию.
• Экспрессия CD19 Экспрессия CD19 необходима в любой момент с момента постановки диагноза. Если пациент получал таргетную терапию против CD19 (т.е. Блинатумомаб), то впоследствии необходимо продемонстрировать экспрессию CD19. Экспрессия CD19. должен быть обнаружен более чем в 50% злокачественных клеток с помощью иммуногистохимии или ≥ 90% с помощью проточной цитометрии. Выбор того, использовать ли проточную цитометрию или иммуногистохимию, будет определяться тем, какой образец ткани наиболее легко доступен у каждого субъекта. В целом, иммуногистохимия будет использоваться для биопсии лимфатических узлов, проточная цитометрия будет использоваться для образцов периферической крови и костного мозга.
• Субъекты, перенесшие аутологичную ТСК с прогрессированием заболевания или рецидивом после ТСК, будут иметь право на участие в исследовании, если будут соблюдены все остальные критерии отбора. Субъекты, перенесшие аллогенную ТККТ, будут иметь право на участие в программе, если, помимо соответствия другим критериям отбора, у них прошло не менее 100 дней после трансплантации, у них нет признаков активной РТПХ и они не принимали иммунодепрессантов в течение как минимум 30 дней.
• Субъекты, которые ранее прошли терапию анти-CD19 или анти-CD22 CAR, будут иметь право на участие, если < 5% циркулирующих уровней CD3+ клеток экспрессируют предыдущий CAR по данным проточной цитометрии.
• Должен иметь поддающееся оценке или измерению заболевание; у субъектов с лимфомой должно присутствовать поддающееся оценке или измерению заболевание в соответствии с пересмотренными критериями ответа IWG на злокачественную лимфому[66]. Поражения, которые ранее подвергались облучению, будут считаться измеримыми только в том случае, если после завершения лучевой терапии будет документально подтверждено прогрессирование.
• По крайней мере, 2 недели или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, должно пройти с момента проведения любой предшествующей системной терапии на момент, когда субъекту планируется проведение лейкафереза, за исключением терапии системной ингибирующей/стимулирующей иммунной контрольной точки, для которой требуется 5 периодов полураспада.
• Исключения:
• Ограничений по времени в отношении предшествующей интратекальной химиотерапии (в т.ч. стероиды) при условии полного выздоровления от любого их острого токсического воздействия; г. Субъекты, получающие гидроксимочевину, могут быть включены в исследование при условии, что не было увеличения дозы в течение как минимум 2 недель до начала афереза; час Субъекты, которые проходят стандартную поддерживающую химиотерапию ALL (винкристин, 6-меркаптопурин или пероральный метотрексат), могут быть включены в исследование при условии, что химиотерапия будет прекращена по крайней мере за 1 неделю до афереза.
• Субъекты, получающие стероидную терапию в физиологических замещающих дозах (преднизолон < 5 мг/день или эквивалентные дозы других кортикостероидов), допускаются только при условии, что не было увеличения дозы в течение как минимум 2 недель до начала афереза; Дж. Для лучевой терапии: лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 3 недели до включения в исследование, за исключением случаев, когда нет ограничений по времени, если объем обработанного костного мозга составляет менее 10%, а также у субъекта имеется измеримое/оцениваемое заболевание за пределами радиационный порт.
• Токсичность, вызванная предшествующей терапией, должна быть стабильной и восстановиться до степени ≤ 1 (за исключением клинически незначимых токсичностей, таких как алопеция, меры нутритивной поддержки, электролитные нарушения или тех, которые не влияют на способность исследователя оценивать возникающие при лечении токсичности).
• Возраст: больше или равно 1 году и меньше или равно 30 годам на момент зачисления; должны соответствовать параметрам афереза ​​согласно институциональным рекомендациям. ПРИМЕЧАНИЕ. Первый субъект в первой дозовой когорте должен быть ≥ 18 лет, если взрослый не проходил лечение в этой дозовой когорте по сопутствующему Стэнфордскому протоколу «Исследование эскалации дозы химерного антигенного рецептора CD19/CD22 (CAR) T фазы 1». Клетки у взрослых с рецидивирующими или рефрактерными В-клеточными злокачественными новообразованиями» и прошли оценку безопасности на 28-й день без признаков ДЛТ.
• Статус работоспособности: Субъекты старше 10 лет: Карновский ≥ 50%; Субъекты в возрасте ≤ 10 лет: шкала Лански ≥ 50% (см. Приложение B, раздел 14.2).
• Нормальная функция органов и костного мозга (в соответствии с институциональными стандартами разрешена поддерживающая терапия, т. е. филграстим, переливание крови)
• АНК ≥750/мкл*
• Количество тромбоцитов ≥50 000/мкл*
• Абсолютное количество лимфоцитов ≥150/мкл*
• Адекватная функция почек, печени, легких и сердца определяется как:
• Сывороточная АЛТ/АСТ <10 ВГН (если только повышение АЛТ/АСТ не связано с поражением печени лейкемией или лимфомой, в этом случае этот критерий будет отменен и не дисквалифицирует пациента).
• Общий билирубин ≤1,5 ​​мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера.
• Фракция сердечного выброса ≥ 45%, нет признаков физиологически значимого перикардиального выпота, определяемого с помощью ЭХО, и нет клинически значимых результатов ЭКГ.
• Отсутствие клинически значимого плеврального выпота
• Базовое насыщение кислородом >92% на воздухе помещения в состоянии покоя
• креатинин: в пределах нормальных институциональных пределов с поправкой на возраст (см. таблицу ниже) ИЛИ
• клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2 (по оценкам уравнения Кокрофта-Голта) для субъектов с уровнем креатинина выше институциональной нормы.

• Возраст (лет) Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)

  -≤5 0,8 5 < возраст ≤ 10 1,0 >10 1,2

• если, по мнению исследователя, эти цитопении не связаны с основным заболеванием (т.е. потенциально обратимо при противоопухолевой терапии); Субъект не будет исключен из-за панцитопении ≥ 3 степени, если она вызвана заболеванием, на основании результатов исследований костного мозга.
• Статус ЦНС
• Предметы со ВСЕМИ
• Субъекты со следующим статусом ЦНС подходят только при отсутствии неврологических симптомов, указывающих на лейкоз ЦНС, таких как паралич черепных нервов:
• ЦНС 1, определяемый как отсутствие бластов в спинномозговой жидкости (СМЖ) на препарате цитоспина, независимо от количества лейкоцитов;
• ЦНС 2, определяемая как наличие < 5/мкл лейкоцитов в спинномозговой жидкости и положительный цитоспин для бластов, или > 5/мкл лейкоцитов, но отрицательный по алгоритму Штейнгерца/Блейера:

ЦНС 2а: <10/мкл эритроцитов; < 5/мкл лейкоцитов и цитоспин-положительный результат на бласты; ЦНС 2b: ≥10/мкл эритроцитов; < 5/мкл лейкоцитов и цитоспин-положительный результат на бласты; ЦНС 2c: ≥10/мкл эритроцитов; ≥5/мкл лейкоцитов и цитоспин положительные для бластов, но отрицательные по алгоритму Штейнгерца/Блейера.

• Субъекты с лимфомой
• На момент скрининга у субъектов не должно быть признаков или симптомов заболевания ЦНС или обнаруживаемых признаков заболевания ЦНС на МРТ. К участию допускаются субъекты, ранее проходившие лечение по поводу заболеваний ЦНС и имеющие следующий статус ЦНС:
• ЦНС 1, определяемый как отсутствие бластов в спинномозговой жидкости (СМЖ) на препарате цитоспина, независимо от количества лейкоцитов;
• ЦНС 2, определяемая как наличие < 5/мкл лейкоцитов в спинномозговой жидкости и положительный цитоспин для бластов, или > 5/мкл лейкоцитов, но отрицательный по алгоритму Штейнгерца/Блейера:
• ЦНС 2а: <10/мкл эритроцитов; < 5/мкл лейкоцитов и цитоспин-положительный результат на бласты;
• ЦНС 2b: ≥ 10/мкл эритроцитов; < 5/мкл лейкоцитов и цитоспин-положительный результат на бласты;
• ЦНС 2c: ≥ 10/мкл эритроцитов; ≥ 5/мкл лейкоцитов и цитоспин положительный для бластов, но отрицательный по алгоритму Штейнгерца/Блейера.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе в течение не менее 2 лет, не считаются детородными)
• Контрацепция Субъекты с детородным или отцовским потенциалом должны быть готовы применять противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех (4) месяцев после получения препаративного режима.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность из-за потенциально опасного/неизвестного воздействия на плод.
• Умение дать информированное согласие. Все субъекты в возрасте ≥ 18 лет должны иметь возможность дать информированное согласие. Для субъектов <18 лет их законный уполномоченный представитель (LAR) (т.е. родитель или опекун) должен дать информированное согласие. Педиатрические субъекты будут включены в обсуждение, соответствующее их возрасту, и при необходимости будет получено устное согласие для лиц старше 7 лет.

Критерий исключения:

Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев, не имеют права на участие в исследовании:

• Рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ, ограниченный изолированным яичком.
• Субъекты с рентгенологически выявленной лимфомой ЦНС или заболеванием ЦНС 3 (наличие ≥ 5/мкл лейкоцитов в спинномозговой жидкости и положительный цитоспин на бласты [при отсутствии травматической люмбальной пункции] и/или клинические признаки лейкемии ЦНС).
• Гиперлейкоцитоз (≥ 50 000 бластов/мкл) или быстро прогрессирующее заболевание, которое, по мнению исследователя и спонсора, может поставить под угрозу возможность завершения исследуемой терапии.
• Злокачественные новообразования в анамнезе, кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейка матки, мочевой пузырь, молочная железа), за исключением случаев, когда заболевание отсутствует в течение как минимум 3 лет.
• Наличие грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекции, которая не контролируется или требует внутривенного введения противомикробных препаратов. Простая ИМП и неосложненный бактериальный фарингит разрешены при условии ответа на активное лечение.
• Продолжающееся инфицирование ВИЧ или вирусом гепатита B (HBsAg-положительный) или вирусом гепатита C (анти-HCV-положительный), поскольку иммуносупрессия, содержащаяся в этом исследовании, будет представлять неприемлемый риск. Наличие гепатита В или гепатита С в анамнезе допускается, если вирусная нагрузка не определяется количественным ПЦР и/или тестированием нуклеиновых кислот.
• Заболевания ЦНС, такие как цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС, которые, по мнению исследователя, могут ухудшить способность оценивать нейротоксичность.
• Инфаркт миокарда в анамнезе, сердечная ангиопластика или стентирование, нестабильная стенокардия или другое клинически значимое сердечное заболевание в течение 12 месяцев после включения в исследование или наличие лимфомы сердечного предсердия или сердечного желудочка.
• Субъекты, получающие антикоагулянтную терапию.
• Любое медицинское состояние, которое, по мнению главного исследователя, может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого лечения.
• В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
• Беременные или кормящие грудью женщины детородного возраста из-за потенциально опасного воздействия кондиционирующей лимфодеплементационной химиотерапии на плод или новорожденного. Женщины, подвергшиеся хирургической стерилизации или находящиеся в постменопаузе в течение не менее 2 лет, не считаются детородными.
• По мнению исследователя, субъект вряд ли выполнит все требуемые протоколом учебные визиты или процедуры, включая последующие визиты, или будет соответствовать требованиям исследования для участия.
• Может не иметь первичного иммунодефицита или системных аутоиммунных заболеваний в анамнезе (например, Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка), приводящие к повреждению органов-мишеней или требующие системной иммуносупрессии/препаратов, модифицирующих системное заболевание, в течение последних 2 лет.