In dieser Phase-I/II-Studie werden CAR-T-Zellen der vierten Generation untersucht, die auf CD19/CD22 abzielen, bei hochresistenten B-Zell-Lymphomen (PMBCL/CNS-BCL). Es erforscht Sicherheit, Wirksamkeit und die Vereinfachung der Zellproduktion und rekrutiert Patienten aus mehreren Zentren (BAH241)

Einschlusskriterien:

• Diagnose: ALLE Nach Ansicht des PI und des primären Onkologen dürfen keine alternativen Heiltherapien verfügbar sein oder der Proband hat sich geweigert, eine alternative Therapie durchzuführen; und die Probanden müssen entweder für eine allogene Stammzelltransplantation (SCT) nicht geeignet sein, eine SCT abgelehnt haben, nach einer SCT erneut erkrankt sein oder zum Zeitpunkt der Einschreibung eine Krankheitsaktivität aufweisen, die eine SCT verbietet.
• Eine chemotherapierefraktäre Erkrankung bei Patienten mit B-ALL wird als Progression oder stabile Erkrankung nach zwei Therapielinien definiert
• Wiederauftreten der Krankheit nach Erreichen einer vollständigen Remission (CR).
• Bei Patienten mit persistierender oder rezidivierender minimaler Resterkrankung (MRD) (mittels Durchflusszytometrie, PCR, FISH oder Next-Generation-Sequenzierung) muss die MRD-Positivität zweimal im Abstand von mindestens 4 Wochen überprüft werden.
• Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (Ph+ALL) sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nach zwei Therapielinien, einschließlich Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs), eine Progression erlitten, eine stabile Erkrankung hatten oder einen Rückfall erlitten hatten.
• Patienten mit erneutem Auftreten eines isolierten ZNS-Rückfalls nach Erreichen einer vollständigen Remission (CR); Bei einem Rückfall mit MRD muss die MRD-Positivität zweimal im Abstand von mindestens 4 Wochen überprüft werden.
• Diagnose: Lymphom Bei Patienten mit Lymphom muss es nach anfänglichen Behandlungsschemata, die ein Anthrazyklin und einen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper umfassen, zu einer Progression, einer SD oder einem erneuten Auftreten gekommen sein. Patienten, die ≥ 12 Monate nach der Therapie einen Rückfall erleiden, sollten nach der autologen Transplantation Fortschritte gemacht haben oder für eine autologe Transplantation nicht infrage kommen.
• CD19-Expression Eine CD19-Expression ist zu jedem Zeitpunkt seit der Diagnose erforderlich. Wenn der Patient eine gezielte Anti-CD19-Therapie erhalten hat (d. h. Blinatumomab), dann muss anschließend die CD19-Expression nachgewiesen werden. CD19-Ausdruck. muss bei mehr als 50 % der malignen Zellen mittels Immunhistochemie oder ≥ 90 % mittels Durchflusszytometrie nachgewiesen werden. Die Entscheidung, ob Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie verwendet werden soll, hängt davon ab, welche Gewebeprobe bei jedem Probanden am leichtesten verfügbar ist. Im Allgemeinen wird die Immunhistochemie für Lymphknotenbiopsien verwendet, während die Durchflusszytometrie für periphere Blut- und Knochenmarksproben verwendet wird.
• Probanden, die sich einer autologen SCT mit Krankheitsprogression oder Rückfall nach SCT unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn alle anderen Zulassungskriterien erfüllt sind. Probanden, die sich einer allogenen SCT unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn zusätzlich zur Erfüllung anderer Zulassungskriterien mindestens 100 Tage nach der Transplantation vergangen sind, keine Anzeichen einer aktiven GVHD vorliegen und sie seit mindestens 30 Tagen ohne immunsuppressive Mittel waren.
• Probanden, die sich zuvor einer Anti-CD19- oder Anti-CD22-CAR-Therapie unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn < 5 % der zirkulierenden CD3+-Zellen die vorherige CAR durch Durchflusszytometrie exprimieren.
• Muss eine auswertbare oder messbare Krankheit haben; Patienten mit Lymphomen müssen gemäß den überarbeiteten IWG-Antwortkriterien für maligne Lymphome[66] eine auswertbare oder messbare Erkrankung haben. Zuvor bestrahlte Läsionen gelten nur dann als messbar, wenn nach Abschluss der Strahlentherapie ein Fortschreiten dokumentiert wurde.
• Mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, müssen seit einer vorherigen systemischen Therapie zu dem Zeitpunkt vergangen sein, zu dem bei dem Patienten eine Leukapherese geplant ist, mit Ausnahme der systemischen inhibitorischen/stimulatorischen Immun-Checkpoint-Therapie, die 5 Halbwertszeiten erfordert.
• Ausnahmen:
• Für eine vorangegangene intrathekale Chemotherapie (inkl. Steroide), sofern eine vollständige Genesung von akuten toxischen Wirkungen erfolgt; G. Probanden, die Hydroxyharnstoff erhalten, können aufgenommen werden, sofern in den letzten 2 Wochen vor Beginn der Apherese keine Dosiserhöhung stattgefunden hat; H. Probanden, die eine standardmäßige ALL-Erhaltungs-Chemotherapie (Vincristin, 6-Mercaptopurin oder orales Methotrexat) erhalten, können aufgenommen werden, sofern die Chemotherapie mindestens eine Woche vor der Apherese abgesetzt wird.
• Probanden, die eine Steroidtherapie in physiologischen Ersatzdosen (≤ 5 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide) erhalten, sind nur zugelassen, sofern vor Beginn der Apherese mindestens 2 Wochen lang keine Dosiserhöhung stattgefunden hat; J. Für die Strahlentherapie: Die Strahlentherapie muss mindestens 3 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen sein, mit der Ausnahme, dass keine zeitliche Beschränkung besteht, wenn das Volumen des behandelten Knochenmarks weniger als 10 % beträgt und der Proband außerdem eine messbare/auswertbare Krankheit außerhalb der Strahlentherapie hat Strahlungsanschluss.
• Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Therapie müssen stabil sein und sich auf ≤ Grad 1 erholen (mit Ausnahme klinisch nicht signifikanter Toxizitäten wie Alopezie, Maßnahmen zur Ernährungsunterstützung, Elektrolytanomalien oder solcher, die die Fähigkeit des Prüfers zur Beurteilung behandlungsbedingter Toxizitäten nicht beeinträchtigen).
• Alter Mindestens 1 Jahr und höchstens 30 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung; müssen die Parameter für die Apherese gemäß den institutionellen Richtlinien erfüllen. HINWEIS: Der erste Proband in der ersten Dosiskohorte muss ≥ 18 Jahre alt sein, wenn ein Erwachsener nicht mit dieser Dosiskohorte gemäß dem begleitenden Stanford-Protokoll „Phase 1 Dose Escalation Study of CD19/CD22 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T“ behandelt wurde Zellen bei Erwachsenen mit rezidivierenden oder refraktären B-Zell-Malignomen“ und wurden am 28. Tag einer Sicherheitsbewertung ohne Anzeichen einer DLT unterzogen.
• Leistungsstatus: Probanden > 10 Jahre: Karnofsky ≥ 50 %; Probanden ≤ 10 Jahre: Lansky-Skala ≥ 50 % (siehe Anhang B Abschnitt 14.2)
• Normale Organ- und Knochenmarksfunktion (unterstützende Pflege ist gemäß den institutionellen Standards zulässig, d. h. Filgrastim, Transfusion)
• ANC ≥750/uL*
• Thrombozytenzahl ≥50.000/ul*
• Absolute Lymphozytenzahl ≥150/ul*
• Angemessene Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion, definiert als:
• Serum-ALT/AST ≤ 10 ULN (es sei denn, erhöhte ALT/AST-Werte werden auf Leukämie oder Lymphombeteiligung der Leber zurückgeführt; in diesem Fall wird auf dieses Kriterium verzichtet und ein Patient wird nicht disqualifiziert).
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom.
• Herzauswurffraktion ≥ 45 %, kein Hinweis auf einen physiologisch signifikanten Perikarderguss gemäß ECHO und keine klinisch signifikanten EKG-Befunde
• Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss
• Grundsauerstoffsättigung >92 % der Raumluft im Ruhezustand
• Kreatinin: innerhalb altersangepasster normaler institutioneller Grenzen (siehe Tabelle unten) ODER
• Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min/1,73 m2 (geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Gleichung) für Probanden mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.

• Alter (Jahre) Maximales Serumkreatinin (mg/dl)

  -≤5 0,8 5 < Alter ≤ 10 1,0 >10 1,2

• wenn diese Zytopenien vom Prüfer nicht als Folge einer Grunderkrankung beurteilt werden (d. h. potenziell reversibel mit antineoplastischer Therapie); Ein Proband wird aufgrund einer Panzytopenie ≥ Grad 3 nicht ausgeschlossen, wenn diese auf eine Krankheit zurückzuführen ist, basierend auf den Ergebnissen von Knochenmarksstudien.
• ZNS-Status
• Themen mit ALL
• Probanden mit dem folgenden ZNS-Status sind nur teilnahmeberechtigt, wenn keine neurologischen Symptome vorliegen, die auf eine ZNS-Leukämie hinweisen, wie z. B. eine Hirnnervenparese:
• ZNS 1, definiert als Abwesenheit von Blasten in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (CSF) bei der Zytospin-Präparation, unabhängig von der Anzahl der Leukozyten;
• ZNS 2, definiert als Vorhandensein von < 5/µL Leukozyten im Liquor und Cytospin-positiv für Blasten, oder > 5/µL Leukozyten, aber negativ nach Steinherz/Bleyer-Algorithmus:

ZNS 2a: <10/µL Erythrozyten; < 5/µL WBCs und Cytospin-positiv für Blasten; ZNS 2b: ≥10/µL Erythrozyten; < 5/µL WBCs und Cytospin-positiv für Blasten; ZNS 2c: ≥10/µL Erythrozyten; ≥5/µL WBCs und Cytospin positiv für Blasten, aber negativ nach Steinherz/Bleyer-Algorithmus.

• Patienten mit Lymphom
• Die Probanden dürfen zum Zeitpunkt des Screenings keine Anzeichen oder Symptome einer ZNS-Erkrankung oder nachweisbare Anzeichen einer ZNS-Erkrankung im MRT aufweisen. Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die zuvor wegen einer ZNS-Erkrankung behandelt wurden und den folgenden ZNS-Status haben:
• ZNS 1, definiert als Abwesenheit von Blasten in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (CSF) bei der Zytospin-Präparation, unabhängig von der Anzahl der Leukozyten;
• ZNS 2, definiert als Vorhandensein von < 5/µL Leukozyten im Liquor und Cytospin-positiv für Blasten, oder > 5/µL Leukozyten, aber negativ nach Steinherz/Bleyer-Algorithmus:
• ZNS 2a: < 10/µL Erythrozyten; < 5/µL WBCs und Cytospin-positiv für Blasten;
• ZNS 2b: ≥ 10/µL Erythrozyten; < 5/µL WBCs und Cytospin-positiv für Blasten;
• ZNS 2c: ≥ 10/µL Erythrozyten; ≥ 5/µL WBCs und Cytospin positiv für Blasten, aber negativ nach Steinherz/Bleyer-Algorithmus.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähige Frauen).
• Empfängnisverhütung: Personen mit gebärfähigem oder zeugendem Potenzial müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einschreibung in diese Studie und für vier (4) Monate nach Erhalt der präparativen Therapie Verhütungsmittel zu praktizieren.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss aufgrund der potenziell gefährlichen/unbekannten Auswirkungen auf den Fötus ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.
• Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung. Alle Probanden ≥ 18 Jahre müssen eine Einverständniserklärung abgeben können. Für Probanden unter 18 Jahren ist ihr gesetzlicher Bevollmächtigter (LAR) (d. h. Eltern oder Erziehungsberechtigte) müssen eine Einverständniserklärung abgeben. Pädiatrische Themen werden in die altersgerechte Diskussion einbezogen und bei Personen über 7 Jahren wird gegebenenfalls eine mündliche Zustimmung eingeholt.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

• Wiederkehrende oder refraktäre ALLE, die auf isolierte Hoden beschränkt sind.
• Patienten mit radiologisch nachgewiesenem ZNS-Lymphom oder ZNS-3-Erkrankung (Vorhandensein von ≥ 5/µL Leukozyten im Liquor und Zytospin-positiv für Blasten [ohne traumatische Lumbalpunktion] und/oder klinische Anzeichen einer ZNS-Leukämie).
• Hyperleukozytose (≥ 50.000 Blasten/µL) oder eine schnell fortschreitende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfers und Sponsors die Fähigkeit beeinträchtigen würde, die Studientherapie abzuschließen.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. B. Gebärmutterhals, Blase, Brust), es sei denn, sie sind seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei.
• Vorliegen einer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die unkontrolliert ist oder für deren Behandlung antimikrobielle intravenöse Gabe erforderlich ist. Einfache Harnwegsinfektionen und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind zulässig, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen.
• Anhaltende Infektion mit HIV oder Hepatitis B (HBsAg-positiv) oder Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV-positiv), da die in dieser Studie enthaltene Immunsuppression ein inakzeptables Risiko darstellt. Eine Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C ist zulässig, wenn die Viruslast durch quantitative PCR- und/oder Nukleinsäuretests nicht nachweisbar ist.
• ZNS-Störungen wie zerebrovaskuläre Ischämie/Blutungen, Demenz, Kleinhirnerkrankungen oder Autoimmunerkrankungen mit ZNS-Beteiligung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit zur Beurteilung der Neurotoxizität beeinträchtigen können.
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts, einer kardialen Angioplastie oder eines Stentings, einer instabilen Angina pectoris oder einer anderen klinisch bedeutsamen Herzerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der Aufnahme in die Studie oder eine Beteiligung eines kardialen Vorhof- oder kardialen ventrikulären Lymphoms.
• Probanden, die eine Antikoagulationstherapie erhalten.
• Jeder medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Hauptprüfarztes wahrscheinlich die Beurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigt
• Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, da die konditionierende Lymphodepletion-Chemotherapie möglicherweise gefährliche Auswirkungen auf den Fötus oder Säugling hat. Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig.
• Nach Einschätzung des Prüfarztes ist es unwahrscheinlich, dass der Proband alle protokollpflichtigen Studienbesuche oder -verfahren, einschließlich Nachuntersuchungen, abschließt oder die Studienanforderungen für die Teilnahme erfüllt.
• Möglicherweise liegt kein primärer Immundefekt vor oder es besteht keine Vorgeschichte einer systemischen Autoimmunerkrankung (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die in den letzten 2 Jahren zu einer Endorganverletzung geführt haben oder eine systemische Immunsuppression/systemische krankheitsmodifizierende Arzneimittel erforderlich gemacht haben.