子宮頸がん予防プログラム ケニア：ケアの障害を克服し、HPV の自然史の理解を促進 (Merck-3)

プロジェクトの枠組み

研究者らは、2018年に始まった前回のMISP（Merck Investigator-Initiated Studies Program）助成金のために開発された基本フレームワークの修正を利用することになる。 この枠組みは、ケニアの農村部のコミュニティ設定で成功裏に実施され、自己膣ぬぐい液のHPV DNA検査を用いた成人女性（30歳から55歳）のスクリーニングと、コミュニティの会合に出席する母親の娘（9歳から14歳）へのHPVワクチン接種を組み合わせたものである。 。

提案された研究を実施する理論的根拠

集中治療に基づく戦略は、ケニア人女性の子宮頸がんを予防するのに成功していません。 自己採取した膣スワブの HR-HPV DNA 検査は許容され、実行可能であり、研究者らはこのような検査がケニアの田舎の地域社会でも実施できることを示した。他のグループもアフリカで同様の成功を収めています。 MISP賞の資金提供を受けた研究で、研究者らは、地域の集会に招待された基本的にすべての女性が、研究に参加し、子宮頸がんに関する教育を受け、HR-HPV DNA検査用に自己採取した膣スワブを提供することに同意したことを示した。 地域集会に出席したほぼすべての女性が、自分の女児にHPVワクチン接種を受けさせることに意欲を示した。 研究者らはまた、HPVワクチンがケニア西部に配送可能であり、地域社会で少女たちに接種できることも示した。 研究者らは、次回のMISPでも引き続きこの枠組みを使用して、この戦略の有用性をさらに研究し、参加への障壁を解明し、プログラムの影響に関する情報の提供を開始する研究課題に対処したいと考えている。

研究者らが追加の女性を登録したいと考えている理由は次のとおりです。 まず、研究者は、子宮頸がんの意識と予防の知識に関して、女性と女児の間での母娘プロジェクトの教育的側面も評価したいと考えています。 第二に、研究者らは、地域ベースのプログラムが受け入れられるかどうかを集中的に研究し、新たに登録する女性の間でのプログラムの障害を明らかにしたいと考えています。 調査員は女性と無作為に選ばれた子供たちにインタビューし、これらの問題に関する詳細なアンケートに記入するよう依頼する。 第二に、研究者らは、最初のMISP（MISP-I）におけるVIAと比較したHR-HPV検査の感度と特異性の問題に対処できると期待していたが、最初の200人の女性における異常なVIAの割合が予想外に低かったことに注目した。コホート。 300人の女性からなる第2コホートはまだ評価中であるが、研究者らは異常なVIA検査の発生率をまだ把握していない。 したがって、この重要な問題に対処するには、追加の女性を第 3 波に登録する必要があります。 第三に、このプログラムは、これまで利用できなかった HPV ワクチン接種を含むがん予防プログラムを地域社会に提供することで、地域社会に利益をもたらしました。 このプログラムにより、地元住民と介護者の間に信頼が生まれました。 最後に、研究者らは、このプロジェクトから生成できる限り多くの予備データに基づいて、数年間にわたるより大きな賞を得るために、ゲイツ財団やNIHなどの組織にさらに大きな申請を提出したいと考えています。 同じ理論的根拠が、MISP メカニズムを通じてさらに多くの女児にワクチン接種をしたいという私たちの願望にも当てはまります。 研究者らはこれまでに、および第 2 回 MISP (MISP-II) の一環として、2,000 人の少女にワクチン接種を行っています。 アフラトキシンへの曝露は、HPV関連悪性腫瘍を制御する取り組みを妨げる可能性のある潜在的な公衆衛生上の問題であるため、研究者らは、慢性的にアフラトキシンに曝露されている女児について、ワクチン接種を完了した後、ワクチン接種に対する血清学的反応を研究する予定である。

研究者らは、ケニアに住む成人女性のAGWの有病率、HPV型分布、治療反応を研究する予定である。 AGW は女性、特に HIV に感染している女性に重大な罹患率を引き起こします。 サハラ以南のアフリカに住む女性を対象とした包括的な研究はほとんどありません。 研究者らはこれまでに、HIV感染者を含む米国の免疫抑制状態にある人々のAGWからHR-HPVが頻繁に検出されることを示している。 研究者らは、地域ベースのプログラムに参加している女性におけるAGWの有病率を判定し、HIVに感染した女性ではAGWの有病率がかなり高いという仮説を検証する予定である。 研究者らはまた、HIV感染女性のAGWからHR-HPV型が頻繁に検出されるという仮説も検証する予定で、AGWがHR-HPVと感染の保有源であることが示唆される。 研究者らはまた、AGWの治療に関連した目的を調査し、HIV感染女性における高い失敗率がHIVコントロールの不良（HIVウイルス量の増加）とAGWでのHR-HPVの検出に関連しているかどうかを判断する予定である。

したがって、これらの目的は、最初の 2 つの MISP 授与サイクルで研究者が作成したインフラストラクチャに基づいて構築されます。 研究者らは、子宮頸がんに対する地域ベースのアプローチであるMDPがケニア西部の標準となり、HPV関連がん対策の枠組みとして機能し、患者ケアの大幅な改善につながるだけでなく、患者の治療の機会を提供できると信じている。仮説に基づいた研究。

研究者らは、ケニアにおける子宮頸がん撲滅に対するコミュニティベースの新しいアプローチを拡張する仮説主導型研究を提案しています。 研究者らは、30歳から55歳までのケニア人女性300人をさらに登録する予定だ。 自己採取の膣スワブはコミュニティミーティング中に収集されます。 綿棒はモイ大学で Roche Cobas Assay を使用して HR-HPV DNA について検査されます。 これまでに MISP I または II に参加したことのない女性のみが登録されます。 すべての女性は、AGW の慎重な検査を含む VIA および骨盤検査のために Webuye クリニックに行くように求められます。 HIV ステータスに関係なく、異常 (「陽性」) VIA を持つ女性は子宮頸部の 4 象限パンチ生検を受けます。正常（「陰性」）VIAを持つ女性の20％も子宮頸部生検を受け、組織学的に証明されたCIN 2/3+をゴールドスタンダードとして使用してHR-HPV検査とVIAの感度と特異度を決定できるようにする。

研究者らは9歳から14歳までの少女2000人を研究に登録し、地域の集会でHPVワクチンを投与する予定だ。 研究者らは、地域社会でワクチン接種が可能であることを示した。 新しい研究では、すべての女性と女児が、MDP の教育的側面と全体的な受容性、およびその開始に関連する障害に関するデータを提供するアンケートに記入するよう求められます。 さらに、従来のスクリーニングやワクチン接種の方法と比較して、地域ベースのプログラムが受け入れられるかどうかについて洞察を得るために、研究の最後に女性と女児の約10％にインタビューが行われます。 研究者らは、将来的により大きなプログラムを企画する際に、母親と娘たちの意見や要望を取り入れたいと考えている。 この MISP に資金が提供されれば、研究者が提案した仮説に関連する特定の質問に答えるだけでなく、現在の経験に基づいて構築するのにも役立ちます。

Mother Daughter Project (MDP) の研究戦略

ウェブエは、ケニア西部、ウガンダへの高速道路沿いのブンゴマ郡にあるコミュニティです。 ウェブエ準郡の総人口は約 25,000 人です。 30歳から55歳までの女性は約5,000人から6,000人いると推定されています。 「コミュニティ参入戦略」は、先行研究を紹介し、コミュニティの会合に女性を招待するために活用されています。 研究を開始する前に、ケニア人の女性カウンセラーは子宮頸がん、この悪性腫瘍について女性を教育する方法、女性に自己採取した綿棒の使用方法を指導する方法について研修を受けました。 その後、村長、村の長老、地域のリーダーとみなされる女性、地元の教会の指導者がカウンセラーと研究コーディネーターから連絡を受け、研究の目標、戦略、リスクと利点について話し合いました。 議論は、子宮頸がんの早期スクリーニング、スクリーニング用の自己採取綿棒の使用、および小児の HPV ワクチン接種の重要性に焦点を当ててきました。

コミュニティミーティングと膣綿棒の自己採取

カウンセラーは、30 歳から 55 歳までの地元の女性とその 9 歳から 14 歳の娘/孫娘をウェブイエでの集会に招待します。 これらの会議は非常に成功しました。毎回の集会には約30～40人の女性が参加し、娘を連れてくる女性も多い。 研究者らが適切な自己採集方法のために開発した説明パンフレット（英語とスワヒリ語の両方で入手可能）は、再び参加者に共有されます。 女性は会議のプライベートな環境で綿棒を入手します。 自己採取の綿棒はカウンセラーによって集められ、配送担当者が綿棒（乾燥、培地無添加）を常温でケニアのエルドレットにあるモイ・ティーチング・アンド・レファラル病院（MTRH）の研究室（約60km離れたところ）に輸送します。 スワブは、Roche Cobas Assay を使用して HR-HPV DNA について検査されます。この検査では、HPV 16 または 18 の特異的な検出と、追加の 12 種類の発がん性タイプ (HPV 31、33、35、39、45、51 型) のいずれかの検出が可能です。 、52、56、58、59、66、68）。 Cobas アッセイの結果は、最初の MISP 用に研究者が以前に作成した RedCap データベースに入力されます。 ロシュ・コバス・アッセイの結果はカウンセラーのタブレットに電子的に配信され、カウンセラーはその後の地域会議でこれらの結果について女性たちと議論します。

VIA と子宮頸部生検

すべての女性は、ケニアにおける子宮頸がん検診の現在の標準治療であるVIAのためにWebuieクリニックに行くよう求められます。 HIV ステータスに関係なく、異常 (「陽性」) VIA を持つ女性は子宮頸部の 4 象限パンチ生検を受けます。正常（「陰性」）VIAの女性の20％も子宮頸部生検を受けます。 VIA検査で異常があったすべての女性は、確立されたローカルアルゴリズムに従って治療を受けることになります。 がんの疑いがある場合、参加者はMTRHの婦人科がんクリニックに送られます。

私たちの将来のビジョンでは、HIV の研究で以前に確立されたコバス アッセイの高い (>99%) 陰性的中率を利用して、女性はコバス アッセイで陽性の場合にのみ VIA の地元の診療所にトリアージされます。米国では、この検査が子宮頸がんの一次スクリーニングとしてFDAから承認されています。 しかし、Roche Cobas アッセイは、どの国に住む HIV 感染女性でも、サハラ以南のアフリカに住む HIV 非感染女性でも、自己採取した膣ぬぐい液を使用して適切にテストされていません。

AGWの生検

骨盤検査が行われ、AGW (外陰部、膣口、膣、会陰、肛門周囲) が臨床検査によって特定されます。 詳細な解剖図を利用して、疑わしい AGW の位置とサイズを記録します。 AGW が疑われる病変のある女性は婦人科検査を受ける予定です。 婦人科医が病変が AGW と一致すると考える場合、局所麻酔下で切除生検を行い、病変の基部に 1% リドカインを注射します。 ケニアの基準に従い、直径 5 mm 未満の場合は病変全体が除去され、残りの病変は凍結療法で治療されます。 患部を洗浄した後、リドカイン 1% が AGW の基部に注入され、切除は滅菌器具、通常はハサミで行われます。 サンプルは緩衝ホルマリンに入れられ、モイ大学の病理学教室に送られ、そこでパラフィン包埋切片が作成されます。 各生検標本からの 1 つの切片は、組織学的確認のためにヘマトキシリンおよびエオシンで染色され、追加の切片は、組み合わせた HPV 6/11 プローブ ミックス、HPV 16/18 プローブ ミックス、または HPV 31/33/35/39/45/52/58 プローブ ミックス。 セクションは、3 つのプローブ ミックスごとに陽性または陰性のスコアが付けられます。 研究者がモイ大学でこの方法論の技術者を訓練できない限り、この研究はインディアナ州インディアナポリスのインディアナ大学医学部で行われる可能性が高い。

AGW および子宮頸がん検査のためのフォローアップ訪問

AGWの生検と治療を受けた研究対象の女性は、いぼが再発したかどうかを確認するために6か月後にWebuyeクリニックに再来院するよう求められる。 女性は、HIV に感染している場合は 1 年以内、HIV に感染していない場合は 3 年以内に子宮頸がん検査のために再度 Webuye クリニックに来院するよう求められます。

研究に登録された女児のHPVワクチン接種

女性たちは地域集会でHPVワクチン接種の有効性、安全性、潜在的な副作用について指導を受けることになる。 HPVに対するワクチン接種は、地域集会に参加する女性のうち9歳から14歳までの少女（合計2000人）に提供される。 HPV ワクチンの 2 回目の接種は、1 回目の接種から 6 ～ 12 か月後に、その後の地域集会で行われます。 記録は注意深く保管され、ワクチン投与の記録はすべての家族に渡されます。 ケニアは2019年に10歳の少女を対象とした施設ベースのHPVワクチン接種プログラムを開始したが、これまでワクチン接種を受けた少女はほとんどいなかったため、これは特に重要である。 多くの少女たちはワクチンを受けるために学校に通うことができず、ワクチン接種のために地域の施設に行く手段もないため、私たちのアプローチは重要です。したがって、ケニアでは地域ベースのワクチン接種の機会が選択肢の一つとなることが重要です。 さらに、政府のプログラムでは 10 歳の少女にワクチン接種が行われ、9 歳の少女は含まれていないため、私たちのプロジェクトはこれらの少女にとって重要になります。

アンケート

詳細なアンケート（スワヒリ語と英語）は、1）HPV と子宮頸がんに関する母親の知識と信念を判断するために作成され、研究の開始時と終了時に実施され、2）プログラムのあらゆる側面に関する母と娘の意見。 母親は、自分で採取した綿棒、地域の集会や診療所への旅行、娘のHPVワクチン接種の受け入れについて尋ねられます。 娘たちはワクチン接種に関する質問に答えるよう求められます。コミュニティベースのアプローチが学校ベースのプログラムと比較してどうなるか、その他の質問。 子どもたちは母親の助けを借りてアンケートに記入します。

このプロジェクトの目的は 2 年間で達成されます。 主要担当者はプロジェクトの最初の 4 か月間でトレーニングを受けます。 1 年目の残りと 2 年目は、地域集会、ワクチン接種、VIA 検査、AGW 生検と治療、フォローアップ訪問に充てられます。

調査員たち（Drs. Brown、Ermel、Tong、Tonui、Omenge) が研究データの分析を担当します。

目的 1 のサンプルサイズの検討と分析計画: 地域環境で収集された自己採取膣スワブの高リスク (HR)-HPV DNA 検査が、HIV に感染したケニア女性の子宮頸がんスクリーニングのトリアージ段階として使用できるかどうかを決定する。

仮説: HR-HPV DNA 検査が陰性の HIV 感染女性は、一律に 1) 正常な VIA 検査、または 2) 誤って異常な VIA 検査を受けています。

研究者らは、HIVに感染したケニアの農村部の女性におけるVIAのトリアージ段階として、自己採取した膣スワブのHR-HPV DNA検査を評価する予定である。 私たちの仮説は、HR-HPV DNA 検査が陰性だった HIV 感染女性は、正常な VIA 検査を受けるか、誤って異常な VIA 検査を受けるだろうというものです (VIA 検査が異常だったすべての女性は子宮頸部生検を受けることになります)。

サンプルサイズの考慮: 研究者は、この研究に 300 人の成人女性を登録します。 研究者らは、30％（女性90人）がHIVに感染していると予想している。 研究者らは、試験的データに基づいて、HIV に感染した女性 90 人のうち、39% (女性 35 人) が HR-HPV DNA 検査で陽性反応を示し、61% (女性 55 人) で HR-HPV DNA 検査が陰性になると予想しています。勉強。 HR-HPV DNA検査が陽性だった35人の女性のうち、30％（11人の女性）が異常なVIAを有し、これら11人の女性のうち50％（6人の女性）が生検でCIN2/3+と証明されると研究者らは予想している。 HR-HPV DNA検査が陰性だった55人の女性のうち、研究者らは4％（女性2人）が異常なVIAを有し、この2人の女性のうち1人の女性が生検でCIN 2/3+と証明されると予想している。 したがって、研究者らは、HIV感染女性90人のうち、HR-HPV DNA検査陽性の17%、HR-HPV DNA検査陰性の女性2%が生検でCIN2/3+と証明されると予想している。

自己採取した膣スワブの HPV DNA 検査の検査特性を分析するために、研究者らは、提案された 300 人の女性のサンプルと、MISPII に登録されている 300 人の女性のサンプルからのデータを組み合わせて、合計 600 人の女性のサンプルを作成します。この仮説を検証してみます。 登録および HPV DNA 検査手順は 2 つの研究間で同一であるため、2 つの研究集団を統合して統計的検出力を高めることができます。 研究者らは600人の女性のうち、180人（30％）がHIVに感染していると予想している。 研究者らは、HIV感染女性180人のうち、70人（39％）がHR-HPV DNA検査で陽性となり、そのうち17％（12人）が生検でCIN2/3+と証明されると予想し、110人（61％）が生検でCIN2/3+と証明されると予想している。 ）HR-DNA検査が陰性であり、そのうち2％（女性2人）は生検でCIN2/3+が証明されました。

私たちが提案する HIV 感染女性 180 人のサンプルサイズ (現在提案されている 300 人の女性サンプルからの HIV 感染女性 90 人に加え、MISP-II に既に登録されている女性 300 人からの HIV 感染女性 90 人) は、89% の検出力を提供します。フィッシャーの直接確率検定に基づく両側有意水準での、HR-HPV DNA 陽性と HR-HPV DNA 陰性の HIV 感染女性の間の生検で証明された (CIN2/3+) VIA 異常の有意差。

研究者らはHPVワクチンを9歳から14歳の少女2000人に接種するよう要請している。 2回のワクチン接種が必要となります。 したがって、研究者は 4000 回分のワクチンを要求します。

注射部位の反応 間違いなく、おそらく、あるいはおそらくあると考えられるグレード 3 または 4 の有害事象（AE）（例：注射部位の反応、ワクチン接種後の体温上昇など、研究参加中のいずれかの時点で発生する）が発生した場合は、24 時間以内にプロトコールチームに連絡する必要があります。ワクチン接種に関連して。 サイト共同研究者のオメンゲ・オランゴ博士（電話番号 0722 609132）と相談する前に、その参加者に追加のワクチンを投与すべきではありません。 生命を脅かすと判断された注射反応については、直ちにプロトコルチームに通知する必要があります。 ワクチン接種を受けた人は、評価と治療のために直ちにクリニックに連れて行かれるべきです。 その参加者には追加のワクチン接種は行われません。

その他の有害事象

少なくともワクチンに関連している可能性があると考えられる AE の管理には、次のガイドラインが使用されます。

• グレード 1 または 2 の毒性/AE グレード 1 または 2 の AE を発症した参加者は、ワクチン研究を継続できます。 グレード 1 または 2 の AE を経験した参加者が研究治療または研究への参加を永久に中止することを選択した場合、AE は記録されます。
• グレード 3 または 4 の AE 少なくともワクチンに関連する可能性があるグレード 3 または 4 の AE を発症した参加者は、AE がグレード 2 以下に戻るまでその毒性について再評価されるべきである。 研究ワクチンは、施設研究者の裁量で投与される場合があります。 同じグレード 3 または 4 の AE が再発し、治験ワクチンに関連する可能性がある、おそらく、または明らかに関連していると研究者が判断した場合、治験ワクチンは永久に中止されます。 研究者の意見において、AEが治験ワクチンによって引き起こされたものではない、または事象が無症候性の臨床検査値異常である場合、治験治療は継続してもよい。

凍結療法および LEEP (ループ電気切除処置) 関連の合併症 これらの合併症は文書化され、PI およびメルクに報告されます。 これらの合併症の治療の簡単な概要を以下に示します。

膣出血 子宮頸部生検後の出血は、まず乾いた綿棒を使用して直接圧力をかけて制御します。 これでも十分でない場合は、モンセル液を含む綿棒を塗布して止血します。 術後出血が発生する場合、通常は治療後 4 ～ 6 日後に出血が起こり、子宮頸部の後唇から出血することがよくあります。 この出血は通常、診療所で高周波療法、モンセルペーストの塗布、または硝酸銀アプリケータースティックの使用によって制御できます。 まれに、出血部位に縫合が必要になる場合があります。 治療後の感染のリスクは非常に小さく、骨盤炎症性疾患、子宮頸管炎、膣トリコモナス症、または細菌性膣症の可能性が高いと診断された女性が適切な治療を受けて回復するまで外科的治療を遅らせることで、さらに軽減できる可能性があります。

膣感染症 術後感染の可能性は、(1) 細菌性 STI (性感染症) の証拠がない場合にのみ凍結療法または LEEP を実行すること、および (2) 術後 6 週間は膣性交を控えるよう女性にアドバイスすることによって軽減されます。

さらに、参加者には感染症の症状について説明し、症状が現れた場合にはクリニックに戻るよう奨励する必要があります。 参加者が術後に悪臭のある分泌物を呈した場合は、可能であれば培養し、骨盤炎症性疾患に効果的な抗生物質を処方する経験的治療を行う必要があります。