Et program for forebygging av livmorhalskreft Kenya: Overvinne hindringer for omsorg, fremme forståelse av HPV-naturhistorien (Merck-3)

Prosjektramme

Etterforskerne vil bruke en modifikasjon av det grunnleggende rammeverket utviklet for det forrige MISP-tilskuddet (Merck Investigator-Initiated Studies Program) som startet i 2018. Dette rammeverket ble vellykket implementert i en landlig lokalmiljø i Kenya, og kombinerer screening av voksne kvinner (i alderen 30 til 55) ved bruk av HPV DNA-testing av selvvaginale vattpinner med HPV-vaksinasjon av døtre (i alderen 9 til 14 år) av mødre som deltar på fellesskapsmøter .

Begrunnelse for å gjennomføre den foreslåtte studien

Strategier basert på sentralisert omsorg har vært mislykket i å forebygge livmorhalskreft hos kenyanske kvinner. HR-HPV DNA-testing av selvinnsamlede vaginale vattpinner er akseptabelt og gjennomførbart, og etterforskerne har nå vist at slik testing kan forekomme i lokalsamfunn i landlige Kenya; andre grupper har vist lignende suksesser i Afrika. I studier finansiert av MISP-priser har etterforskerne vist at i hovedsak alle kvinner som er invitert til fellesskapsmøter, ble enige om å melde seg på studiene, å motta undervisning om livmorhalskreft og å gi en selvinnhentet vaginal vattpinne for HR-HPV DNA-testing. Nesten alle kvinner som deltok på fellesskapsmøtene var villige til å få sine kvinnelige barn vaksinert mot HPV. Etterforskerne har også vist at HPV-vaksine kan leveres til vestlige Kenya og kan administreres til jenter i en lokal setting. Etterforskerne ønsker å fortsette å bruke dette rammeverket i neste MISP for å studere nytten av denne strategien ytterligere og for å ta opp forskningsspørsmål som vil belyse barrierene for deltakelse og vil begynne å gi informasjon om effekten av programmet.

Årsakene til at etterforskerne ønsker å melde inn flere kvinner er som følger: For det første ønsker etterforskerne også å evaluere det pedagogiske aspektet av mor-datter-prosjektet blant kvinner og jenter med hensyn til bevissthet om livmorhalskreft og kunnskap om forebygging. For det andre ønsker etterforskerne intensivt å studere akseptabiliteten av det samfunnsbaserte programmet, og definere hindringene for programmet blant kvinner som er nylig påmeldt. Etterforskerne vil intervjue kvinner og tilfeldig utvalgte barn, og be dem fylle ut detaljerte spørreskjemaer knyttet til disse problemstillingene. For det andre, selv om etterforskerne forventet å kunne ta opp spørsmålet om sensitivitet og spesifisitet av HR-HPV-testing sammenlignet med VIA i den første MISP (MISP-I), bemerket etterforskerne en uventet lav forekomst av unormal VIA hos de opprinnelige 200 kvinnene kohort. Den andre kohorten på 300 kvinner er fortsatt under evaluering, og etterforskerne vet ennå ikke forekomsten av unormale VIA-undersøkelser. Dermed må flere kvinner meldes inn i en tredje bølge for å ta opp dette viktige spørsmålet. For det tredje har dette programmet kommet samfunnet til gode ved å tilby et kreftforebyggingsprogram som inkluderer HPV-vaksinasjon, som de tidligere ikke har hatt tilgang til. Dette programmet har skapt tillit mellom lokalbefolkningen og omsorgspersoner. Til slutt håper etterforskerne å sende inn en større søknad til en organisasjon som Gates Foundation eller NIH for en større pris av flere års varighet, basert på så mye foreløpig data som kan genereres fra dette prosjektet. Den samme begrunnelsen gjelder vårt ønske om å vaksinere flere jenter via MISP-mekanismen. Etterforskerne har vaksinert 2000 jenter til dags dato og som en del av den andre MISP (MISP-II). Fordi aflatoksineksponering representerer et potensielt folkehelseproblem som kan hindre forsøk på å kontrollere HPV-assosierte maligniteter, vil etterforskerne studere den serologiske responsen på vaksinasjon hos jenter med kronisk aflatoksineksponering, når de har fullført vaksinekuren.

Etterforskerne vil studere prevalensen, HPV-typefordelingen og behandlingsresponsen til AGW hos voksne kvinner som bor i Kenya. AGW forårsaker betydelig sykelighet hos kvinner, spesielt de som er HIV-infiserte. Få omfattende studier er tilgjengelige på kvinner som bor i Afrika sør for Sahara. Etterforskerne og andre har tidligere vist at HR-HPV ofte oppdages i AGW fra immunsupprimerte mennesker i USA, inkludert noen mennesker som lever med HIV. Etterforskerne vil bestemme prevalensen av AGW hos kvinner som deltar i det samfunnsbaserte programmet og teste hypotesen om at forekomsten av AGW vil være betydelig høyere hos HIV-infiserte kvinner. Etterforskerne vil også teste hypotesen om at HR-HPV-typer ofte vil bli oppdaget i AGW fra HIV-infiserte kvinner, noe som tyder på at AGW er et reservoar for HR-HPV og overføring. Etterforskerne vil også utforske et mål relatert til behandling av AGW for å avgjøre om en høyere feilrate hos HIV-infiserte kvinner kan være relatert til dårlig kontroll av HIV (en høyere HIV-virusmengde) og påvisning av HR-HPV i AGW.

Derfor bygger disse målene på infrastrukturen etterforskerne har skapt i de to første MISP-tildelingssyklusene. Etterforskerne mener MDP, en fellesskapsbasert tilnærming til livmorhalskreft, kan bli standarden for vestlige Kenya, fungere som et rammeverk for HPV-assosiert kreftkontroll, og kan føre til en betydelig forbedring i pasientbehandlingen, samt gi en mulighet for hypotesedrevet forskning.

Etterforskerne foreslår en hypotesedrevet studie som utvider vår nye samfunnsbaserte tilnærming til utryddelse av livmorhalskreft i Kenya. Etterforskerne planlegger å registrere ytterligere 300 kenyanske kvinner i alderen 30 til 55 år. Selvinnsamlede vaginale vattpinner vil bli samlet inn under fellesskapsmøtene. Vatterprøver vil bli testet for HR-HPV DNA ved Moi University ved hjelp av Roche Cobas Assay. Kun kvinner som ikke tidligere har deltatt i MISP I eller II vil bli påmeldt. Alle kvinner vil bli bedt om å reise til Webuye-klinikken for VIA og bekkenundersøkelse, inkludert nøye inspeksjon for AGW. Uavhengig av HIV-status, vil kvinner med en unormal ("positiv") VIA gjennomgå en fire-kvadrants punchbiopsi av livmorhalsen; 20 % av kvinner med normal ("negativ") VIA vil også gjennomgå livmorhalsbiopsi slik at sensitiviteten og spesifisiteten til HR-HPV-testing og VIA kan bestemmes ved bruk av histologisk bevist CIN 2/3+ som gullstandard.

Etterforskerne vil melde 2000 jenter i alderen 9 til 14 inn i studien og administrere HPV-vaksinen på fellesskapsmøtene. Etterforskerne har vist at vaksinasjon er mulig i lokalsamfunnet. I den nye studien vil alle kvinner og jenter bli bedt om å fylle ut spørreskjemaer som vil gi data om de pedagogiske aspektene og generell aksept av MDP, og hindringer knyttet til igangsettingen av den. I tillegg vil omtrent 10 % av kvinner og jenter bli intervjuet på slutten av studien for å få innsikt i akseptabiliteten av det samfunnsbaserte programmet sammenlignet med de tradisjonelle metodene for screening og vaksinasjon. Etterforskerne ønsker å inkludere mødres og døtres meninger og ønsker i utformingen av større programmer i fremtiden. Denne MISP, hvis den finansieres, vil bidra til å bygge videre på nåværende erfaringer, samt svare på spesifikke spørsmål knyttet til hypotesene etterforskerne har foreslått.

Studiestrategier for Mother Daughter Project (MDP)

Webuye er et samfunn som ligger i den vestlige regionen av Kenya, i Bungoma County på motorveien til Uganda. Den totale befolkningen i Webuye sub-county er omtrent 25 000; det er anslått at det er omtrent 5000 til 6000 kvinner mellom 30 og 55 år. En "samfunnsinngangsstrategi" har blitt brukt for å introdusere de tidligere studiene og for å invitere kvinner til samfunnsmøter. Før studiestart ble en kvinnelig kenyansk rådgiver opplært om livmorhalskreft, hvordan man lærer kvinner om denne maligniteten og hvordan man instruerer kvinner i utførelse av selvinnsamlede vattpinner. Landsbyhøvdinger, landsbyeldste, kvinner ansett for å være samfunnsledere og ledere av de lokale kirkene ble deretter kontaktet av rådgiveren og studiekoordinatoren for å diskutere målene, strategien og risikoene og fordelene med studien. Diskusjoner har fokusert på viktigheten av tidlig screening for livmorhalskreft, bruk av selvinnsamlede vattpinner for screening og vaksinasjon av barn mot HPV.

Samfunnsmøter og selvinnhentede vaginale vattpinner

Rådgiverne vil invitere lokale kvinner i alderen 30 til 55 år og deres 9 til 14 år gamle døtre/barnedøtre til møter i Webuye. Disse møtene har vært svært vellykkede; ca. 30 til 40 kvinner deltar på hvert møte, og mange tar med seg døtrene sine også. Instruksjonsbrosjyren som etterforskerne utviklet for den riktige selvinnsamlingsmetoden (tilgjengelig på både engelsk og swahili) vil igjen bli delt med deltakerne. Kvinner vil skaffe vattpinne i en privat setting på møtet. Selvinnsamlede vattpinner vil bli samlet inn av rådgiveren, deretter vil en leveringsperson transportere vattpinnene (tørr, uten tilsatt medium) ved omgivelsestemperatur til Moi Teaching and Referral Hospital (MTRH) laboratorier i Eldoret, Kenya (ca. 60 km unna). Vatterprøver vil bli testet for HR-HPV DNA ved hjelp av Roche Cobas Assay, en test som gir spesifikk HPV 16 eller 18 deteksjon samt påvisning av en av 12 ekstra onkogene typer (HPV type 31, 33, 35, 39, 45, 51 , 52, 56, 58, 59, 66, 68). Resultatene fra Cobas-analysen vil bli lagt inn i en RedCap-database som etterforskerne tidligere opprettet for den første MISP. Resultatene av Roche Cobas-analysen vil bli levert elektronisk til rådgiverens nettbrett, som vil diskutere disse resultatene med kvinner på påfølgende fellesskapsmøter.

VIA og livmorhalsbiopsi

Alle kvinner vil bli bedt om å gå til Webuye Clinic for VIA, som er den gjeldende standarden for omsorg for livmorhalskreftscreening i Kenya. Uavhengig av HIV-status, vil kvinner med en unormal ("positiv") VIA gjennomgå en fire-kvadrants punchbiopsi av livmorhalsen; 20 % av kvinnene med normal ("negativ") VIA vil også gjennomgå livmorhalsbiopsi. Alle kvinner med unormale VIA-undersøkelser vil da bli behandlet etter etablerte lokale algoritmer. Ved mistanke om kreft vil deltakeren bli sendt til Gynekologisk kreftklinikk ved MTRH.

I vår visjon for fremtiden vil kvinner kun triageres til den lokale klinikken for VIA hvis de har en positiv Cobas-analyse, og drar fordel av den høye (>99 %) negative prediktive verdien til Cobas-analysen som tidligere er etablert i studier av HIV- uinfiserte kvinner i U.S.A., hvor testen nå er FDA-godkjent for primær screening av livmorhalskreft. Roche Cobas-analysen har imidlertid ikke blitt tilstrekkelig testet på HIV-infiserte kvinner som bor i noe land, eller hos HIV-ikke-infiserte kvinner som bor i Afrika sør for Sahara som bruker selvinnsamlede vaginale vattpinner.

Biopsi av AGW-er

En bekkenundersøkelse vil bli utført, og AGW (vulvar, introital, vaginal, perineal, perianal) vil bli identifisert ved klinisk inspeksjon. Et detaljert anatomisk diagram vil bli brukt for å dokumentere plasseringen og størrelsen til mistenkte AGW. Kvinner med lesjoner som er mistenkelige for AGW vil bli berammet til gynekologvurdering. Hvis gynekologen mener at lesjonene stemmer overens med AGW, vil han/hun utføre eksisjonsbiopsi under lokalbedøvelse med 1 % lidokain injisert i bunnen av lesjonen. Hele lesjonen vil bli fjernet hvis den er mindre enn 5 mm i diameter, og de resterende lesjonene vil bli behandlet med kryoterapi, i henhold til Kenya-standarden. Etter rensing av det berørte området vil lidokain 1 % injiseres i bunnen av AGW, utskjæringen vil bli utført med sterile instrumenter, vanligvis saks. Prøven legges i bufret formalin og sendes til patologisk avdeling ved Moi University, hvor parafininnstøpte seksjoner vil bli klargjort. En seksjon fra hver biopsiprøve vil bli farget med hematoxylin og eosin for histologisk bekreftelse, og ytterligere seksjoner vil bli brukt for DNA in situ hybridiseringsanalyser (Dako Laboratories eller et annet egnet system) ved bruk av enten en kombinert HPV 6/11 probeblanding, en HPV 16/18 probeblanding, eller en HPV 31/33/35/39/45/52/58 probeblanding. Seksjoner vil bli skåret positive eller negative for hver av de tre probeblandingene. Dette arbeidet vil sannsynligvis bli utført ved Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, med mindre etterforskerne kan lære opp teknikere ved Moi University i denne metodikken.

Oppfølgingsbesøk for AGWs og livmorhalskreftscreening

Kvinner i studien som har biopsiert og behandlet AGW vil bli bedt om å returnere til Webuye Clinic om seks måneder for å finne ut om vorter har gjentatt seg. Kvinner vil bli bedt om å returnere til Webuye-klinikken for livmorhalskreftscreening om ett år hvis de er HIV-infiserte eller om tre år hvis de ikke er HIV-infiserte.

HPV-vaksinasjon av jenter som er registrert i studien

Kvinner vil bli instruert på fellesskapsmøtene i effekt, sikkerhet og potensielle bivirkninger av HPV-vaksinasjon. Vaksinasjon mot HPV vil bli tilbudt jenter (i alt 2000) i alderen 9 til 14 år av kvinner som deltar på samfunnsmøtene. Den andre dosen av HPV-vaksinen vil bli administrert seks til tolv måneder etter den første dosen ved påfølgende samfunnsmøter. Nøye journal vil bli ført, og alle familier vil få en oversikt over vaksineadministrasjonen. Dette er spesielt viktig fordi Kenya startet et anleggsbasert HPV-vaksineprogram for 10 år gamle jenter i 2019, men få jenter har blitt vaksinert til dags dato. Vår tilnærming er viktig fordi mange jenter ikke vil kunne gå på skolen for å motta vaksinen, eller ha midler til å reise til lokale fasiliteter for vaksinasjon; det er derfor viktig at lokalsamfunnsbaserte muligheter for vaksinasjon er et alternativ i Kenya. I tillegg vaksinerer regjeringsprogrammet jenter i en alder av 10 år og inkluderer ikke 9-åringer, så prosjektet vårt vil være viktig for disse jentene.

Spørreskjemaer

Et detaljert spørreskjema (på swahili og engelsk) vil bli utviklet for å 1) fastslå kunnskap og tro hos mødre om HPV og livmorhalskreft, som vil bli administrert i begynnelsen av studien og på slutten av studien, og 2) fange opp meninger fra mødre og døtre angående alle aspekter av programmet. Mødre vil bli spurt om selvinnhentede vattpinner, reiser til samfunnsmøter og klinikken, aksept av HPV-vaksinasjon av døtre. Døtre vil bli bedt om å svare på spørsmål knyttet til vaksinasjon; hvordan den samfunnsbaserte tilnærmingen sammenlignet med et skolebasert program, og andre spørsmål. Barn vil fylle ut spørreskjemaet med hjelp fra sine mødre.

Målet med dette prosjektet skal nås i løpet av en toårsperiode. Nøkkelpersonell vil få opplæring i de første fire månedene av prosjektet. Resten av det første året, og det andre året vil bli viet til samfunnsmøter, vaksinasjoner og VIA-undersøkelser, AGW-biopsi og behandlinger, og oppfølgingsbesøk.

Etterforskerne (Drs. Brown, Ermel, Tong, Tonui og Omenge) vil være ansvarlige for å analysere studiedataene.

Betraktning av prøvestørrelse og analyseplan for mål 1: Bestem om høyrisiko (HR)-HPV-DNA-testing av selvinnsamlede vaginale vattpinner, samlet inn i fellesskap, kan brukes som et triage-trinn for livmorhalskreftscreening hos HIV-infiserte Kenya-kvinner .

Hypotese: HIV-smittede kvinner med negative HR-HPV DNA-tester har jevnt over enten 1) normale VIA-undersøkelser, eller 2) falskt unormale VIA-undersøkelser.

Etterforskerne vil evaluere HR-HPV DNA-testing av selvinnsamlede vaginale vattpinner som et triagetrinn for VIA blant HIV-infiserte landlige kenyanske kvinner. Vår hypotese er at HIV-smittede kvinner med negative HR-HPV DNA-tester vil ha normale VIA-undersøkelser eller falskt unormale VIA-undersøkelser (alle kvinner med unormale VIA-undersøkelser vil gjennomgå livmorhalsbiopsi).

Betraktning av prøvestørrelse: Etterforskerne vil registrere 300 voksne kvinner i denne studien. Etterforskerne forventer at 30 % (90 kvinner) er HIV-smittet. Av de 90 HIV-infiserte kvinnene forventer etterforskerne at 39 % (35 kvinner) skal ha en positiv HR-HPV DNA-test og 61 % (55 kvinner) å ha en negativ HR-HPV DNA-test, basert på dataene fra piloten studere. Av de 35 kvinnene med en positiv HR-HPV DNA-test, forventer etterforskerne at 30 % (11 kvinner) vil ha en unormal VIA, og av disse 11 kvinnene vil 50 % (6 kvinner) ha biopsipåvist CIN2/3+. Av de 55 kvinnene med en negativ HR-HPV DNA-test, forventer etterforskerne at 4 % (2 kvinner) vil ha en unormal VIA, og av disse 2 kvinnene vil 1 kvinne ha biopsi påvist CIN 2/3+. Dermed forventer etterforskerne blant 90 HIV-infiserte kvinner, at 17 % kvinner med positive HR-HPV DNA-tester og 2 % kvinner med negative HR-HPV DNA-tester vil ha biopsi påvist CIN2/3+.

For å analysere testkarakteristikkene til HPV DNA-testing av selvinnsamlede vaginale vattpinner, vil etterforskerne kombinere dataene fra den foreslåtte prøven på 300 kvinner med prøven på 300 kvinner som har blitt registrert i MISPII til en total prøve på 600 kvinner. test denne hypotesen. Prosedyrene for registrering og HPV DNA-testing er identiske mellom de to studiene, noe som lar oss slå sammen de to studiepopulasjonene for å øke statistisk kraft. Av de 600 kvinnene forventer etterforskerne at 180 (30 %) kvinner er HIV-smittet. Blant de 180 HIV-infiserte kvinnene forventer etterforskerne at 70 kvinner (39 %) skal ha en positiv HR-HPV DNA-test og blant dem 17 % (12 kvinner) skal ha biopsi påvist CIN2/3+, og 110 kvinner (61 % ) for å ha en negativ HR-DNA-test og blant dem 2 % (2 kvinner) for å få biopsi påvist CIN2/3+.

Vår foreslåtte prøvestørrelse på 180 HIV-infiserte kvinner (90 HIV-infiserte kvinner fra det nåværende foreslåtte utvalget på 300 kvinner pluss 90 HIV-infiserte kvinner fra de allerede registrerte 300 kvinnene i MISP-II) vil gi 89 % kraft til å oppdage en signifikant forskjell i biopsi-påvist (CIN2/3+) VIA-avvik mellom HR-HPV DNA-positive og HR-HPV DNA-negative HIV-infiserte kvinner på et tosidig signifikansnivå på 0,05 basert på Fishers eksakte test.

Etterforskerne ber om HPV-vaksinen for å vaksinere 2000 jenter i alderen 9 til 14 år; to doser vaksine vil være nødvendig. Dermed ber etterforskerne om 4000 vaksinedoser.

Reaksjoner på injeksjonsstedet Protokollteamet bør kontaktes innen 24 timer for alle uønskede opplevelser av grad 3 eller 4 (f.eks. reaksjoner på injeksjonsstedet, forhøyede temperaturer etter vaksinasjon som oppstår på et hvilket som helst tidspunkt under studiedeltakelsen) antatt bestemt, mulig eller sannsynligvis relatert til vaksinasjon. Ytterligere vaksiner bør ikke gis til denne deltakeren før konsultasjon med stedets medforsker, Dr. Omenge Orang'o, telefonnummer 0722 609132. For injeksjonsreaksjoner som vurderes å være livstruende, bør protokollteamet varsles umiddelbart. Personen som får vaksinen bør bringes til en klinikk umiddelbart for evaluering og behandling. Ingen ytterligere vaksinasjoner skal gis til den deltakeren.

Andre uønskede hendelser

Følgende retningslinjer vil bli brukt for håndtering av AE som anses å være minst mulig relatert til vaksiner:

• Grad 1 eller 2 toksisitet/AE Deltakere som utvikler en grad 1 eller 2 AE kan fortsette studievaksinen. Dersom en deltaker som opplever en grad 1 eller 2 AE velger å avbryte studiebehandling eller studiedeltakelse permanent, vil AE bli dokumentert.
• Grad 3 eller 4 AE Deltakere som utvikler en grad 3 eller 4 AE som i det minste muligens er relatert til vaksine, bør revurderes for den toksisiteten inntil AE går tilbake til grad ≤2. Studievaksinen kan gis etter vurdering av stedsforskeren. Hvis den samme grad 3 eller 4 AE gjentar seg og etterforskeren vurderer å være mulig, sannsynligvis eller definitivt relatert til studievaksinen, vil studievaksinen bli seponert permanent. Hvis etterforskerens mening IKKE er forårsaket av studievaksinen eller hvis hendelsen er en asymptomatisk laboratorieavvik, kan studiebehandlingen fortsette.

Kryoterapi- og LEEP-relaterte komplikasjoner (loop-elektroeksisjonsprosedyre) Disse komplikasjonene vil bli dokumentert og rapportert til PI-ene samt Merck. En kort oppsummering av behandlingen for disse komplikasjonene er gitt nedenfor.

Vaginal blødning Blødning etter cervikal biopsi vil først kontrolleres med direkte trykk med en tørr vattpinne. Hvis dette ikke er tilstrekkelig, påføres en vattpinne med Monsels løsning for å stoppe blødningen. Når det oppstår postoperativ blødning, vises den vanligvis 4-6 dager etter behandling og ofte fra den bakre leppen av livmorhalsen. Denne blødningen kan vanligvis kontrolleres på klinikken ved fulgurasjon, påføring av Monsels pasta eller ved å bruke en sølvnitrat-påføringsstav. Sjelden er plassering av en sutur på blødningsstedet nødvendig. Risikoen for infeksjon etter behandling er svært liten og kan sannsynligvis reduseres enda mer ved å utsette kirurgisk behandling til enhver kvinne med en sannsynlig diagnose av bekkenbetennelsessykdom, cervicitt, vaginal trichomoniasis eller bakteriell vaginose har blitt tilstrekkelig behandlet og gjenopprettet.

Vaginal infeksjon Sjansen for postoperativ infeksjon reduseres ved å (1) bare utføre kryoterapi eller LEEP når det ikke er tegn på bakterielle STI (seksuelt overførbare infeksjoner) og (2) råde kvinner til å avstå fra vaginalt samleie i 6 uker etter prosedyren.

I tillegg skal deltakerne informeres om symptomene på infeksjon og oppfordres til å returnere til klinikken dersom symptomene oppstår. Dersom en deltaker presenterer seg postoperativt med en illeluktende utflod, bør den dyrkes om mulig og empirisk behandling foreskrives med antibiotika som er effektive for bekkenbetennelse.