Un programme de prévention du cancer du col de l'utérus au Kenya : surmonter les obstacles aux soins et promouvoir la compréhension de l'histoire naturelle du VPH (Merck-3)

Cadre du projet

Les enquêteurs utiliseront une modification du cadre de base développé pour la précédente subvention MISP (Merck Investigator-Initiated Studies Program) qui a débuté en 2018. Ce cadre a été mis en œuvre avec succès dans une communauté rurale du Kenya et combine le dépistage des femmes adultes (âgées de 30 à 55 ans) à l'aide de tests ADN VPH sur écouvillons auto-vaginaux avec la vaccination contre le VPH des filles (âgées de 9 à 14 ans) de mères assistant à des réunions communautaires. .

Justification de la réalisation de l’étude proposée

Les stratégies basées sur des soins centralisés n'ont pas réussi à prévenir le cancer du col de l'utérus chez les femmes kenyanes. Les tests ADN HR-HPV sur écouvillons vaginaux auto-collectés sont acceptables et réalisables, et les enquêteurs ont maintenant montré que de tels tests peuvent être effectués dans un cadre communautaire dans les zones rurales du Kenya ; d’autres groupes ont connu des succès similaires en Afrique. Dans les études financées par les bourses MISP, les enquêteurs ont montré que pratiquement toutes les femmes invitées aux réunions communautaires acceptaient de s'inscrire aux études, de recevoir une éducation sur le cancer du col de l'utérus et de fournir un écouvillon vaginal auto-collecté pour le test ADN HR-HPV. Presque toutes les femmes qui ont assisté aux réunions communautaires étaient disposées à faire vacciner leurs filles contre le VPH. Les enquêteurs ont également montré que le vaccin contre le VPH peut être livré dans l'ouest du Kenya et administré aux filles dans un cadre communautaire. Les enquêteurs souhaitent continuer à utiliser ce cadre dans le prochain MISP pour étudier plus en profondeur l'utilité de cette stratégie et aborder des questions de recherche qui élucideront les obstacles à la participation et commenceront à fournir des informations sur l'impact du programme.

Les raisons pour lesquelles les enquêteurs souhaitent recruter des femmes supplémentaires sont les suivantes : Premièrement, les enquêteurs aimeraient également évaluer l'aspect éducatif du projet mère-fille parmi les femmes et les filles en ce qui concerne la sensibilisation au cancer du col de l'utérus et les connaissances en matière de prévention. Deuxièmement, les enquêteurs aimeraient étudier intensivement l'acceptabilité du programme communautaire et définir les obstacles du programme chez les femmes nouvellement inscrites. Les enquêteurs interrogeront des femmes et des enfants sélectionnés au hasard et leur demanderont de remplir des questionnaires détaillés liés à ces questions. Deuxièmement, bien que les enquêteurs s'attendaient à pouvoir aborder la question de la sensibilité et de la spécificité du test HR-HPV par rapport au VIA dans le premier DMU (MISP-I), les enquêteurs ont noté un taux étonnamment faible de VIA anormal chez les 200 femmes d'origine. cohorte. La deuxième cohorte de 300 femmes est toujours en cours d'évaluation et les enquêteurs ne connaissent pas encore l'incidence des examens VIA anormaux. Il faudra donc recruter davantage de femmes dans une troisième vague pour répondre à cette question importante. Troisièmement, ce programme a profité à la communauté en proposant un programme de prévention du cancer qui comprend la vaccination contre le VPH, à laquelle elle n'avait pas accès auparavant. Ce programme a engendré une confiance entre la population locale et les soignants. Enfin, les enquêteurs espèrent soumettre une candidature plus large à une organisation telle que la Fondation Gates ou le NIH pour une bourse plus importante, d'une durée de plusieurs années, basée sur autant de données préliminaires que possible. La même logique s’applique à notre désir de vacciner davantage de filles via le mécanisme DMU. Les enquêteurs ont vacciné 2000 filles à ce jour et dans le cadre du deuxième MISP (MISP-II). Parce que l'exposition à l'aflatoxine représente un problème de santé publique potentiel qui pourrait contrecarrer les efforts visant à contrôler les tumeurs malignes associées au VPH, les enquêteurs étudieront la réponse sérologique à la vaccination chez les filles exposées chroniquement aux aflatoxines, une fois qu'elles auront terminé le schéma vaccinal.

Les enquêteurs étudieront la prévalence, la distribution des types de VPH et la réponse au traitement des AGW chez les femmes adultes vivant au Kenya. Les VAG causent une morbidité considérable chez les femmes, en particulier chez celles qui sont infectées par le VIH. Peu d’études approfondies sont disponibles sur les femmes vivant en Afrique subsaharienne. Les enquêteurs et d'autres ont déjà montré que les HR-HPV sont fréquemment détectés dans les AGW de personnes immunodéprimées aux États-Unis, y compris certaines personnes vivant avec le VIH. Les enquêteurs détermineront la prévalence des AGW chez les femmes participant au programme communautaire et testeront l'hypothèse selon laquelle la prévalence des AGW sera considérablement plus élevée chez les femmes infectées par le VIH. Les enquêteurs testeront également l'hypothèse selon laquelle les types HR-HPV seront fréquemment détectés dans les AGW provenant de femmes infectées par le VIH, suggérant que les AGW sont un réservoir de HR-HPV et de transmission. Les enquêteurs exploreront également un objectif lié au traitement des AGW pour déterminer si un taux d'échec plus élevé chez les femmes infectées par le VIH peut être lié à un mauvais contrôle du VIH (une charge virale en VIH plus élevée) et à la détection du HR-HPV dans les AGW.

Ainsi, ces objectifs s'appuient sur l'infrastructure que les enquêteurs ont créée au cours des deux premiers cycles d'attribution du MISP. Les enquêteurs pensent que le MDP, une approche communautaire du cancer du col de l'utérus, peut devenir la norme pour l'ouest du Kenya, servir de cadre pour la lutte contre le cancer associé au VPH et peut conduire à une amélioration significative des soins aux patients tout en offrant une opportunité pour recherche basée sur des hypothèses.

Les enquêteurs proposent une étude fondée sur des hypothèses qui élargit notre nouvelle approche communautaire de l'éradication du cancer du col de l'utérus au Kenya. Les enquêteurs prévoient d'inscrire 300 femmes kenyanes supplémentaires âgées de 30 à 55 ans. Des écouvillons vaginaux auto-collectés seront collectés lors des réunions communautaires. Les écouvillons seront testés pour l'ADN HR-HPV à l'Université Moi à l'aide du test Roche Cobas. Seules les femmes qui n'ont jamais participé au MISP I ou II seront inscrites. Toutes les femmes seront invitées à se rendre à la clinique Webuye pour un examen VIA et pelvien, y compris une inspection minutieuse pour les AGW. Quel que soit leur statut VIH, les femmes présentant une VIA anormale (« positive ») subiront une biopsie à l'emporte-pièce à quatre quadrants du col de l'utérus ; 20 % des femmes avec une VIA normale (« négative ») subiront également une biopsie cervicale afin que la sensibilité et la spécificité des tests HR-HPV et de la VIA puissent être déterminées en utilisant CIN 2/3+ prouvé histologiquement comme référence.

Les enquêteurs inscriront 2 000 filles âgées de 9 à 14 ans dans l'étude et administreront le vaccin contre le VPH lors des réunions communautaires. Les enquêteurs ont montré que la vaccination est réalisable en milieu communautaire. Dans la nouvelle étude, toutes les femmes et filles seront invitées à remplir des questionnaires qui fourniront des données sur les aspects éducatifs et l'acceptabilité globale du MDP, ainsi que les obstacles liés à son lancement. De plus, environ 10 % des femmes et des filles seront interrogées à la fin de l'étude pour mieux comprendre l'acceptabilité du programme communautaire par rapport aux méthodes traditionnelles de dépistage et de vaccination. Les enquêteurs souhaitent inclure les opinions et les désirs des mères et des filles dans la conception de programmes plus vastes à l'avenir. Ce DMU, ​​s'il est financé, contribuera à s'appuyer sur les expériences actuelles ainsi qu'à répondre à des questions spécifiques liées aux hypothèses proposées par les enquêteurs.

Stratégies d'étude du Projet Mère Fille (MDP)

Webuye est une communauté située dans la région occidentale du Kenya, dans le comté de Bungoma, sur la route menant à l'Ouganda. La population totale du sous-comté de Webuye est d'environ 25 000 habitants ; on estime qu'il y a environ 5 000 à 6 000 femmes âgées de 30 à 55 ans. Une « stratégie d'entrée dans la communauté » a été utilisée pour présenter les études antérieures et pour inviter les femmes aux réunions communautaires. Avant le début de l'étude, une conseillère kenyane a été formée sur le cancer du col de l'utérus, sur la façon d'éduquer les femmes sur cette tumeur maligne et sur la façon d'enseigner aux femmes comment effectuer des prélèvements auto-collectés. Les chefs de village, les anciens du village, les femmes considérées comme des leaders communautaires et les dirigeants des églises locales ont ensuite été approchés par le conseiller et le coordinateur de l'étude pour discuter des objectifs, de la stratégie, des risques et des avantages de l'étude. Les discussions ont porté sur l'importance du dépistage précoce du cancer du col de l'utérus, de l'utilisation d'écouvillons auto-collectés pour le dépistage et de la vaccination des enfants contre le VPH.

Réunions communautaires et prélèvements vaginaux auto-collectés

Les conseillers inviteront les femmes locales âgées de 30 à 55 ans et leurs filles/petites-filles âgées de 9 à 14 ans à des réunions à Webuye. Ces réunions ont été très réussies ; environ 30 à 40 femmes assistent à chaque réunion, et beaucoup amènent également leurs filles. La brochure pédagogique que les enquêteurs ont développée pour la méthode d'auto-collecte appropriée (disponible en anglais et en swahili) sera à nouveau partagée avec les participants. Les femmes obtiendront le prélèvement dans un cadre privé lors de la réunion. Les écouvillons auto-collectés seront collectés par le conseiller, puis un livreur transportera les écouvillons (secs, sans milieu ajouté) à température ambiante jusqu'aux laboratoires de l'hôpital d'enseignement et de référence Moi (MTRH) à Eldoret, au Kenya (à environ 60 km). Les écouvillons seront testés pour l'ADN du HR-HPV à l'aide du test Roche Cobas, un test qui permet une détection spécifique du HPV 16 ou 18 ainsi que la détection de l'un des 12 types oncogènes supplémentaires (types de HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51). , 52, 56, 58, 59, 66, 68). Les résultats du test Cobas seront saisis dans une base de données RedCap que les enquêteurs ont précédemment créée pour le premier DMU. Les résultats du test Roche Cobas seront transmis électroniquement sur la tablette du conseiller, qui discutera de ces résultats avec les femmes lors des réunions communautaires ultérieures.

VIA et biopsie cervicale

Il sera demandé à toutes les femmes de se rendre à la clinique Webuye pour VIA, qui constitue actuellement la norme de soins pour le dépistage du cancer du col de l'utérus au Kenya. Quel que soit leur statut VIH, les femmes présentant une VIA anormale (« positive ») subiront une biopsie à l'emporte-pièce à quatre quadrants du col de l'utérus ; 20 % des femmes présentant une VIA normale (« négative ») subiront également une biopsie cervicale. Toutes les femmes présentant des examens VIA anormaux seront ensuite traitées selon des algorithmes locaux établis. En cas de suspicion de cancer, le participant sera envoyé à la clinique de cancer gynécologique du MTRH.

Dans notre vision de l'avenir, les femmes seront triées vers la clinique locale pour VIA uniquement si elles ont un test Cobas positif, profitant de la valeur prédictive négative élevée (> 99 %) du test Cobas précédemment établie dans des études sur le VIH. femmes non infectées aux États-Unis, où le test est désormais approuvé par la FDA pour le dépistage primaire du cancer du col de l'utérus. Cependant, le test Roche Cobas n'a pas été testé de manière adéquate chez les femmes infectées par le VIH vivant dans aucun pays, ni chez les femmes non infectées par le VIH vivant en Afrique subsaharienne, à l'aide d'écouvillons vaginaux auto-collectés.

Biopsie des AGW

Un examen pelvien sera effectué et les AGW (vulvaires, introitales, vaginales, périnéales, périanales) seront identifiées par inspection clinique. Un tableau anatomique détaillé sera utilisé pour documenter l'emplacement et la taille des AGW suspectés. Les femmes présentant des lésions suspectes d'AGW seront soumises à un examen gynécologique. Si le gynécologue estime que les lésions sont compatibles avec l'AGW, il effectuera une biopsie par excision sous anesthésie locale avec 1 % de lidocaïne injectée à la base de la lésion. La lésion entière sera retirée si elle mesure moins de 5 mm de diamètre, et les lésions restantes seront traitées par cryothérapie, selon la norme du Kenya. Après nettoyage de la zone touchée, de la lidocaïne à 1 % sera injectée dans la base de l'AGW, l'excision sera réalisée avec des instruments stériles, généralement des ciseaux. L'échantillon sera placé dans du formol tamponné et envoyé au département de pathologie de l'Université Moi, où des coupes incluses en paraffine seront préparées. Une section de chaque échantillon de biopsie sera colorée à l'hématoxyline et à l'éosine pour confirmation histologique, et des sections supplémentaires seront utilisées pour les tests d'hybridation in situ de l'ADN (Dako Laboratories ou un autre système approprié) en utilisant soit un mélange de sondes HPV 6/11 combinées, soit un HPV Mélange de sondes 16/18 ou mélange de sondes HPV 31/33/35/39/45/52/58. Les sections seront notées positivement ou négativement pour chacun des trois mélanges de sondes. Ce travail sera probablement effectué à l'École de médecine de l'Université d'Indiana, à Indianapolis, IN, à moins que les enquêteurs ne puissent former des techniciens de l'Université Moi à cette méthodologie.

Visites de suivi pour les AGW et dépistage du cancer du col de l'utérus

Les femmes de l'étude dont les AGW ont été biopsiées et traitées seront invitées à revenir dans six mois à la clinique Webuye pour déterminer si les verrues sont récidivées. Il sera demandé aux femmes de retourner à la clinique Webuye pour un dépistage du cancer du col de l'utérus dans un an si elles sont infectées par le VIH ou dans trois ans si elles ne sont pas infectées par le VIH.

Vaccination contre le VPH des filles inscrites à l'étude

Les femmes seront informées lors des réunions communautaires de l'efficacité, de la sécurité et des effets indésirables potentiels de la vaccination contre le VPH. La vaccination contre le VPH sera proposée aux filles (2 000 en tout) âgées de 9 à 14 ans des femmes participant aux réunions communautaires. La deuxième dose du vaccin contre le VPH sera administrée six à douze mois après la première dose lors de réunions communautaires ultérieures. Des registres minutieux seront tenus et toutes les familles recevront un relevé de l’administration du vaccin. Ceci est particulièrement important car le Kenya a lancé en 2019 un programme de vaccination contre le VPH en établissement pour les filles de 10 ans, mais peu de filles ont été vaccinées à ce jour. Notre approche est importante car de nombreuses filles ne pourront pas aller à l’école pour recevoir le vaccin, ou n’auront pas les moyens de se rendre dans les établissements locaux pour se faire vacciner ; il est donc important que les opportunités de vaccination au niveau communautaire soient une option au Kenya. De plus, le programme gouvernemental vaccine les filles à l'âge de 10 ans et n'inclut pas les filles de 9 ans, notre projet sera donc important pour ces filles.

Questionnaires

Un questionnaire détaillé (en swahili et en anglais) sera élaboré pour 1) déterminer les connaissances et les croyances des mères sur le VPH et le cancer du col de l'utérus, qui seront administrés au début et à la fin de l'étude, et 2) saisir les opinions des mères et des filles sur tous les aspects du programme. Les mères seront interrogées sur les écouvillons auto-collectés, les déplacements vers les réunions communautaires et la clinique, l'acceptabilité de la vaccination contre le VPH des filles. Les filles seront invitées à répondre à des questions liées à la vaccination ; comment l'approche communautaire par rapport à un programme scolaire, et d'autres questions. Les enfants rempliront le questionnaire avec l'aide de leurs mères.

Les objectifs de ce projet seront réalisés sur une période de deux ans. Le personnel clé sera formé au cours des quatre premiers mois du projet. Le reste de la première année et la deuxième année seront consacrés aux réunions communautaires, aux vaccinations et aux examens VIA, aux biopsies et traitements AGW et aux visites de suivi.

Les enquêteurs (Drs. Brown, Ermel, Tong, Tonui et Omenge) seront responsables de l'analyse des données de l'étude.

Prise en compte de la taille de l'échantillon et plan d'analyse pour l'objectif 1 : Déterminer si les tests ADN à haut risque (HR)-HPV sur des écouvillons vaginaux auto-collectés, collectés dans un cadre communautaire, peuvent être utilisés comme étape de triage pour le dépistage du cancer du col de l'utérus chez les femmes kényanes infectées par le VIH. .

Hypothèse : les femmes infectées par le VIH avec des tests ADN HR-HPV négatifs ont uniformément soit 1) des examens VIA normaux, soit 2) des examens VIA faussement anormaux.

Les enquêteurs évalueront les tests ADN HR-HPV sur des écouvillons vaginaux auto-collectés comme étape de triage pour le VIA parmi les femmes kenyanes rurales infectées par le VIH. Notre hypothèse est que les femmes infectées par le VIH avec des tests ADN HR-HPV négatifs auront des examens VIA normaux ou des examens VIA faussement anormaux (toutes les femmes avec des examens VIA anormaux subiront une biopsie cervicale).

Considération sur la taille de l'échantillon : les enquêteurs recruteront 300 femmes adultes dans cette étude. Les enquêteurs s'attendent à ce que 30 % (90 femmes) soient infectés par le VIH. Sur les 90 femmes infectées par le VIH, les enquêteurs s'attendent à ce que 39 % (35 femmes) aient un test ADN HR-HPV positif et 61 % (55 femmes) aient un test ADN HR-HPV négatif, sur la base des données du projet pilote. étude. Sur les 35 femmes avec un test ADN HR-HPV positif, les enquêteurs s'attendent à ce que 30 % (11 femmes) auront une VIA anormale, et parmi ces 11 femmes, 50 % (6 femmes) auront une biopsie prouvée CIN2/3+. Sur les 55 femmes avec un test ADN HR-HPV négatif, les enquêteurs s'attendent à ce que 4 % (2 femmes) auront une VIA anormale, et parmi ces 2 femmes, 1 femme aura une biopsie prouvée CIN 2/3+. Ainsi, les enquêteurs s'attendent à ce que parmi 90 femmes infectées par le VIH, 17 % des femmes avec des tests ADN HR-HPV positifs et 2 % des femmes avec des tests ADN HR-HPV négatifs auront une biopsie prouvée CIN2/3+.

Pour analyser les caractéristiques des tests ADN HPV sur écouvillons vaginaux auto-collectés, les enquêteurs combineront les données de l'échantillon proposé de 300 femmes avec l'échantillon de 300 femmes qui ont été inscrites au MISPII pour un échantillon total de 600 femmes pour tester cette hypothèse. Les procédures de recrutement et de test ADN HPV sont identiques entre les deux études, ce qui nous permet de fusionner les deux populations étudiées pour augmenter la puissance statistique. Sur les 600 femmes, les enquêteurs s'attendent à ce que 180 (30 %) soient infectées par le VIH. Parmi les 180 femmes infectées par le VIH, les enquêteurs s'attendent à ce que 70 femmes (39 %) aient un test ADN HR-HPV positif et parmi elles 17 % (12 femmes) aient une biopsie prouvée CIN2/3+, et 110 femmes (61 % ) d'avoir un test ADN-HR négatif et parmi eux 2% (2 femmes) d'avoir une biopsie prouvée CIN2/3+.

La taille de notre échantillon proposé de 180 femmes infectées par le VIH (90 femmes infectées par le VIH parmi l'échantillon proposé actuel de 300 femmes plus 90 femmes infectées par le VIH parmi les 300 femmes déjà inscrites dans le MISP-II) fournira une puissance de 89 % pour détecter un différence significative dans l'anomalie VIA prouvée par biopsie (CIN2/3+) entre les femmes infectées par le VIH à ADN HR-HPV positif et celles à ADN HR-HPV négatif à un niveau de signification bilatéral de 0,05 basé sur le test exact de Fisher.

Les enquêteurs demandent le vaccin contre le VPH pour vacciner 2 000 filles âgées de 9 à 14 ans ; deux doses de vaccin seront nécessaires. Ainsi, les enquêteurs demandent 4000 doses de vaccin.

Réactions au site d'injection L'équipe du protocole doit être contactée dans les 24 heures pour toute expérience indésirable (EI) de grade 3 ou 4 (par exemple, réactions au site d'injection, températures élevées après la vaccination survenant à tout moment pendant la participation à l'étude) considérée comme certaine, possible ou probable. liés à la vaccination. Aucun autre vaccin ne doit être administré à ce participant avant de consulter le co-investigateur du site, le Dr Omenge Orang'o, numéro de téléphone 0722 609132. Pour les réactions à l’injection jugées mettant le pronostic vital en danger, l’équipe du protocole doit être immédiatement informée. La personne qui reçoit le vaccin doit être immédiatement amenée dans une clinique pour évaluation et traitement. Aucun vaccin supplémentaire ne sera administré à ce participant.

Autres événements indésirables

Les lignes directrices suivantes seront utilisées pour la prise en charge des EI qui semblent être au moins possiblement liés aux vaccins :

• Toxicité/EI de grade 1 ou 2 Les participants qui développent un EI de grade 1 ou 2 peuvent continuer l'étude du vaccin. Si un participant présentant un EI de grade 1 ou 2 choisit d'interrompre définitivement le traitement à l'étude ou la participation à l'étude, l'EI sera documenté.
• EI de grade 3 ou 4 Les participants qui développent un EI de grade 3 ou 4 qui est au moins possiblement lié au vaccin doivent être réévalués pour cette toxicité jusqu'à ce que l'EI revienne au grade ≤2. Le vaccin à l'étude peut être administré à la discrétion de l'investigateur du site. Si le même EI de grade 3 ou 4 réapparaît et est considéré par l'investigateur comme étant possiblement, probablement ou définitivement lié au vaccin à l'étude, le vaccin à l'étude sera définitivement arrêté. Si, de l'avis de l'investigateur, l'EI n'a PAS été provoqué par le vaccin à l'étude ou si l'événement est une anomalie de laboratoire asymptomatique, le traitement à l'étude peut se poursuivre.

Complications liées à la cryothérapie et à la LEEP (procédure d'électro-excision en boucle) Ces complications seront documentées et signalées aux chercheurs principaux ainsi qu'à Merck. Un bref résumé du traitement de ces complications est fourni ci-dessous.

Saignement vaginal Le saignement après la biopsie cervicale sera d'abord contrôlé par pression directe à l'aide d'un tampon sec. Si cela ne suffit pas, un tampon avec la solution de Monsel sera appliqué pour arrêter le saignement. Lorsqu'un saignement postopératoire survient, il apparaît généralement 4 à 6 jours après le traitement et souvent à partir de la lèvre postérieure du col. Ce saignement peut généralement être contrôlé en clinique par fulguration, en appliquant de la pâte de Monsel ou en utilisant un bâtonnet applicateur de nitrate d'argent. Dans de rares cas, la mise en place d’une suture au site du saignement est nécessaire. Le risque d'infection après le traitement est très faible et peut probablement être encore réduit en retardant le traitement chirurgical jusqu'à ce que toute femme ayant un diagnostic probable de maladie inflammatoire pelvienne, de cervicite, de trichomonase vaginale ou de vaginose bactérienne ait été correctement traitée et rétablie.

Infection vaginale Le risque d'infection postopératoire est réduit en (1) effectuant une cryothérapie ou une RAD uniquement lorsqu'il n'y a aucun signe d'IST bactérienne (infections sexuellement transmissibles) et (2) en conseillant aux femmes de s'abstenir de rapports vaginaux pendant 6 semaines après l'intervention.

De plus, les participants doivent être informés des symptômes de l'infection et encouragés à retourner à la clinique si les symptômes apparaissent. Si un participant présente en postopératoire un écoulement malodorant, il doit être cultivé si possible et un traitement empirique prescrit avec des antibiotiques efficaces contre la maladie inflammatoire pelvienne.