Et program til forebyggelse af livmoderhalskræft Kenya: Overvindelse af hindringer for pleje, fremme af forståelse af HPV-naturhistorie (Merck-3)

Projektramme

Efterforskerne vil bruge en ændring af den grundlæggende ramme udviklet for det tidligere MISP (Merck Investigator-Initiated Studies Program), der begyndte i 2018. Denne ramme blev implementeret med succes i et landdistrikt i Kenya og kombinerer screening af voksne kvinder (i alderen 30 til 55) ved hjælp af HPV DNA-test af selvvaginale podninger med HPV-vaccination af døtre (i alderen 9 til 14 år) af mødre, der deltager i samfundsmøder .

Begrundelse for at gennemføre den foreslåede undersøgelse

Strategier baseret på centraliseret pleje har været mislykkede med at forebygge livmoderhalskræft hos kenyanske kvinder. HR-HPV DNA-testning af selvindsamlede vaginale podninger er acceptabel og gennemførlig, og efterforskerne har nu vist, at en sådan testning kan forekomme i lokalsamfund i landdistrikterne i Kenya; andre grupper har vist lignende succeser i Afrika. I undersøgelser finansieret af MISP-priser har efterforskerne vist, at stort set alle kvinder, der var inviteret til samfundsmøder, var enige om at tilmelde sig undersøgelserne, modtage undervisning om livmoderhalskræft og give en selvindsamlet vaginal podning til HR-HPV DNA-testning. Næsten alle kvinder, der deltog i samfundsmøderne, var villige til at få deres kvindelige børn vaccineret mod HPV. Efterforskerne har også vist, at HPV-vaccine kan leveres til det vestlige Kenya og kan administreres til piger i lokalsamfund. Efterforskerne ønsker at fortsætte med at bruge denne ramme i den næste MISP til yderligere at studere nytten af ​​denne strategi og til at behandle forskningsspørgsmål, der vil belyse barriererne for deltagelse og vil begynde at give information om programmets virkning.

Grundene til, at efterforskerne ønsker at optage yderligere kvinder, er som følger: For det første vil efterforskerne også gerne evaluere det pædagogiske aspekt af mor-datter-projektet blandt kvinder og piger med hensyn til livmoderhalskræftbevidsthed og viden om forebyggelse. For det andet vil efterforskerne gerne intensivt undersøge accepten af ​​det samfundsbaserede program og definere forhindringerne for programmet blandt kvinder, der er nyindskrevet. Efterforskerne vil interviewe kvinder og tilfældigt udvalgte børn og bede dem om at udfylde detaljerede spørgeskemaer relateret til disse spørgsmål. For det andet, selvom efterforskerne forventede at kunne behandle spørgsmålet om følsomhed og specificitet af HR-HPV-test sammenlignet med VIA i den første MISP (MISP-I), bemærkede efterforskerne en uventet lav frekvens af unormal VIA hos de oprindelige 200 kvinder kohorte. Den anden kohorte på 300 kvinder er stadig under evaluering, og efterforskerne kender endnu ikke forekomsten af ​​unormale VIA-undersøgelser. Derfor skal yderligere kvinder tilmeldes en tredje bølge for at løse dette vigtige spørgsmål. For det tredje har dette program været til gavn for samfundet ved at tilbyde et kræftforebyggelsesprogram, der inkluderer HPV-vaccination, som de tidligere ikke har haft adgang til. Dette program har skabt tillid mellem lokalbefolkningen og omsorgspersoner. Endelig håber efterforskerne at indsende en større ansøgning til en organisation som Gates Foundation eller NIH for en større pris af flere års varighed, baseret på så mange foreløbige data, som der kan genereres fra dette projekt. Det samme rationale gælder for vores ønske om at vaccinere yderligere piger via MISP-mekanismen. Efterforskerne har vaccineret 2000 piger til dato og som en del af den anden MISP (MISP-II). Fordi aflatoksineksponering repræsenterer et potentielt folkesundhedsproblem, der kan forhindre bestræbelser på at kontrollere HPV-associerede maligniteter, vil efterforskerne undersøge den serologiske respons på vaccination hos piger med kronisk aflatoksineksponering, når de har afsluttet vaccineregimet.

Efterforskerne vil studere prævalensen, HPV-typefordelingen og behandlingsresponsen af ​​AGW'er hos voksne kvinder, der bor i Kenya. AGW'er forårsager betydelig sygelighed hos kvinder, især dem, der er HIV-smittede. Få omfattende undersøgelser er tilgængelige i kvinder, der bor i Afrika syd for Sahara. Efterforskerne og andre har tidligere vist, at HR-HPV ofte påvises i AGW'er fra immunsupprimerede mennesker i USA, herunder nogle mennesker, der lever med HIV. Efterforskerne vil bestemme forekomsten af ​​AGW hos kvinder, der deltager i det samfundsbaserede program og teste hypotesen om, at forekomsten af ​​AGW vil være betydeligt højere hos HIV-inficerede kvinder. Efterforskerne vil også teste hypotesen om, at HR-HPV-typer hyppigt vil blive påvist i AGW fra HIV-inficerede kvinder, hvilket tyder på, at AGW'er er et reservoir for HR-HPV og transmission. Efterforskerne vil også undersøge et mål relateret til behandling af AGW'er for at afgøre, om en højere fejlrate hos HIV-inficerede kvinder kan være relateret til dårlig kontrol af HIV (en højere HIV-virusmængde) og påvisning af HR-HPV i AGW'erne.

Disse mål bygger således på den infrastruktur, efterforskerne har skabt i de første to MISP-tildelingscyklusser. Efterforskerne mener, at MDP, en samfundsbaseret tilgang til livmoderhalskræft, kan blive standarden for det vestlige Kenya, fungere som en ramme for HPV-associeret kræftkontrol og kan føre til en betydelig forbedring af patientbehandlingen samt give mulighed for hypotesedrevet forskning.

Efterforskerne foreslår et hypotesedrevet studie, der udvider vores nye samfundsbaserede tilgang til udryddelse af livmoderhalskræft i Kenya. Efterforskerne planlægger at indskrive yderligere 300 kenyanske kvinder i alderen 30 til 55 år. Selvindsamlede vaginale podninger vil blive indsamlet under fællesskabsmøderne. Podninger vil blive testet for HR-HPV DNA på Moi University ved hjælp af Roche Cobas Assay. Kun kvinder, der ikke tidligere har deltaget i MISP I eller II, vil blive tilmeldt. Alle kvinder vil blive bedt om at rejse til Webuye Clinic for VIA og bækkenundersøgelse, herunder omhyggelig inspektion for AGW'er. Uanset hiv-status vil kvinder med en unormal ("positiv") VIA gennemgå 4-kvadrant punch biopsi af livmoderhalsen; 20 % af kvinder med normal ("negativ") VIA vil også gennemgå cervikal biopsi, således at sensitiviteten og specificiteten af ​​HR-HPV-test og VIA kan bestemmes ved brug af histologisk bevist CIN 2/3+ som guldstandarden.

Efterforskerne vil indskrive 2000 piger i alderen 9 til 14 i undersøgelsen og administrere HPV-vaccinen ved samfundsmøderne. Efterforskerne har vist, at vaccination er mulig i lokalsamfundet. I den nye undersøgelse vil alle kvinder og piger blive bedt om at udfylde spørgeskemaer, der vil give data om de uddannelsesmæssige aspekter og den overordnede accept af MDP og hindringer i forbindelse med dens igangsættelse. Derudover vil cirka 10 % af kvinder og piger blive interviewet i slutningen af ​​undersøgelsen for at få indsigt i acceptabiliteten af ​​det samfundsbaserede program sammenlignet med de traditionelle metoder til screening og vaccination. Efterforskerne ønsker at inddrage mødres og døtres meninger og ønsker i udformningen af ​​større programmer i fremtiden. Denne MISP, hvis den finansieres, vil hjælpe med at bygge videre på nuværende erfaringer samt besvare specifikke spørgsmål relateret til de hypoteser, efterforskerne har foreslået.

Studiestrategier for Mother Daughter Project (MDP)

Webuye er et samfund beliggende i den vestlige del af Kenya, i Bungoma County på motorvejen til Uganda. Den samlede befolkning i Webuye sub-county er ca. 25.000; det anslås, at der er cirka 5.000 til 6.000 kvinder mellem 30 og 55 år. En "samfundsindgangsstrategi" er blevet brugt til at introducere de tidligere undersøgelser og invitere kvinder til samfundsmøder. Før studiestart blev en kvindelig kenyansk rådgiver uddannet i livmoderhalskræft, hvordan man uddanner kvinder om denne malignitet, og hvordan man instruerer kvinder i udførelse af selvindsamlede podninger. Landsbyhøvdinge, landsbyældste, kvinder, der anses for at være samfundsledere og ledere af de lokale kirker, blev derefter kontaktet af rådgiveren og studiekoordinatoren for at diskutere målene, strategien og risici og fordele ved undersøgelsen. Diskussionerne har fokuseret på vigtigheden af ​​tidlig screening for livmoderhalskræft, brugen af ​​selvindsamlede podninger til screening og vaccination af børn mod HPV.

Fællesskabsmøder og selvindsamlede vaginale podninger

Rådgiverne vil invitere lokale kvinder i alderen 30 til 55 år og deres 9 til 14-årige døtre/barnedøtre til møder i Webuye. Disse møder har været meget vellykkede; cirka 30 til 40 kvinder deltager i hvert møde, og mange tager også deres døtre med. Den instruktionsbrochure, som efterforskerne udviklede til den korrekte selvindsamlingsmetode (tilgængelig på både engelsk og swahili), vil igen blive delt med deltagerne. Kvinder får podepinden i private omgivelser ved mødet. Selvindsamlede podninger vil blive indsamlet af rådgiveren, hvorefter en leveringsperson vil transportere podepindene (tørre, uden tilsat medium) ved omgivelsestemperatur til Moi Teaching and Referral Hospital (MTRH) laboratorier i Eldoret, Kenya (ca. 60 km væk). Podninger vil blive testet for HR-HPV DNA ved hjælp af Roche Cobas Assay, en test, der giver specifik HPV 16 eller 18 detektion samt påvisning af enhver af 12 yderligere onkogene typer (HPV type 31, 33, 35, 39, 45, 51 52, 56, 58, 59, 66, 68). Resultaterne af Cobas-analysen vil blive indtastet i en RedCap-database, som efterforskerne tidligere har oprettet til den første MISP. Resultaterne af Roche Cobas-analysen vil blive leveret elektronisk til rådgiverens tablet, som vil diskutere disse resultater med kvinder på efterfølgende møder i lokalsamfundet.

VIA og cervikal biopsi

Alle kvinder vil blive bedt om at gå til Webuye Clinic for VIA, som er den nuværende standard for pleje til livmoderhalskræftscreening i Kenya. Uanset hiv-status vil kvinder med en unormal ("positiv") VIA gennemgå 4-kvadrant punch biopsi af livmoderhalsen; 20 % af kvinder med normal ("negativ") VIA vil også gennemgå cervikal biopsi. Alle kvinder med unormale VIA-undersøgelser vil herefter blive behandlet efter etablerede lokale algoritmer. Ved mistanke om kræft vil deltageren blive sendt til Gynækologisk Kræftklinik på MTRH.

I vores vision for fremtiden vil kvinder kun blive triageret til den lokale klinik for VIA, hvis de har en positiv Cobas Assay, idet de drager fordel af den høje (>99 %) negative prædiktive værdi af Cobas Assay, der tidligere er etableret i undersøgelser af HIV- uinficerede kvinder i U.S.A., hvor testen nu er FDA-godkendt til primær screening for livmoderhalskræft. Roche Cobas-analysen er dog ikke blevet tilstrækkeligt testet i HIV-inficerede kvinder, der bor i noget land, eller i HIV-ikke-inficerede kvinder, der bor i Afrika syd for Sahara, der anvender selvopsamlede vaginale podninger.

Biopsi af AGW'er

En bækkenundersøgelse vil blive udført, og AGW'er (vulvar, introital, vaginal, perineal, perianal) vil blive identificeret ved klinisk inspektion. Et detaljeret anatomisk diagram vil blive brugt til at dokumentere placeringen og størrelsen af ​​formodede AGW'er. Kvinder med læsioner, der er mistænkelige for AGW, vil blive planlagt til gynækologundersøgelse. Hvis gynækologen mener, at læsionerne er i overensstemmelse med AGW, vil han/hun udføre excisionsbiopsi under lokalbedøvelse med 1 % lidokain injiceret i bunden af ​​læsionen. Hele læsionen vil blive fjernet, hvis den er mindre end 5 mm i diameter, og de resterende læsioner vil blive behandlet med kryoterapi i henhold til Kenya-standarden. Efter rensning af det berørte område vil lidocain 1% blive injiceret i bunden af ​​AGW, udskæringen vil blive udført med sterile instrumenter, generelt sakse. Prøven placeres i bufferet formalin og sendes til patologisk afdeling ved Moi University, hvor paraffinindlejrede snit vil blive klargjort. Et snit fra hver biopsiprøve vil blive farvet med hæmatoxylin og eosin til histologisk bekræftelse, og yderligere snit vil blive brugt til DNA in situ hybridiseringsassays (Dako Laboratories eller et andet egnet system) ved brug af enten en kombineret HPV 6/11 probeblanding, en HPV 16/18 probeblanding eller en HPV 31/33/35/39/45/52/58 probeblanding. Sektioner vil blive bedømt positive eller negative for hver af de tre probeblandinger. Dette arbejde vil sandsynligvis blive udført på Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, medmindre efterforskerne kan uddanne teknikere ved Moi University i denne metode.

Opfølgningsbesøg for AGW'er og livmoderhalskræftscreening

Kvinder i undersøgelsen, som har fået biopsieret og behandlet AGW'er, vil blive bedt om at vende tilbage om seks måneder til Webuye Clinic for at afgøre, om vorter er vendt tilbage. Kvinder vil blive bedt om at vende tilbage til Webuye-klinikken for livmoderhalskræftscreening om et år, hvis de er HIV-smittede, eller om tre år, hvis de ikke er HIV-inficerede.

HPV-vaccination af piger, der deltager i undersøgelsen

Kvinder vil på samfundsmøderne blive instrueret i effektivitet, sikkerhed og potentielle bivirkninger af HPV-vaccination. Vaccination mod HPV vil blive tilbudt piger (i alt 2000) i alderen 9 til 14 af kvinder, der deltager i samfundsmøderne. Den anden dosis af HPV-vaccinen vil blive administreret seks til tolv måneder efter den første dosis ved efterfølgende samfundsmøder. Der vil blive ført omhyggelige optegnelser, og alle familier vil få en fortegnelse over vaccineadministrationen. Dette er især vigtigt, fordi Kenya startede et facilitetsbaseret HPV-vaccineprogram for 10-årige piger i 2019, men kun få piger er blevet vaccineret til dato. Vores tilgang er vigtig, fordi mange piger ikke vil være i stand til at gå i skole for at modtage vaccinen eller have midlerne til at rejse til lokale faciliteter for at blive vaccineret; det er derfor vigtigt, at lokalsamfundsbaserede muligheder for vaccination er en mulighed i Kenya. Derudover vaccinerer regeringsprogrammet piger i en alder af 10 år og omfatter ikke 9-årige, så vores projekt vil være vigtigt for disse piger.

Spørgeskemaer

Et detaljeret spørgeskema (på swahili og engelsk) vil blive udviklet for at 1) bestemme mødres viden og overbevisninger om HPV og livmoderhalskræft, som vil blive administreret i begyndelsen af ​​undersøgelsen og i slutningen af ​​undersøgelsen, og 2) indfange mødres og døtres meninger om alle aspekter af programmet. Mødre vil blive spurgt om de selvindsamlede podninger, rejser til samfundsmøder og klinikken, accept af HPV-vaccination af døtre. Døtre vil blive bedt om at besvare spørgsmål relateret til vaccination; hvordan den samfundsbaserede tilgang sammenlignet med et skolebaseret program og andre spørgsmål. Børn vil udfylde spørgeskemaet med hjælp fra deres mødre.

Formålet med dette projekt vil blive nået i løbet af en to-årig periode. Nøglemedarbejdere vil blive uddannet i de første fire måneder af projektet. Resten af ​​det første år og det andet år vil blive afsat til samfundsmøder, vaccinationer og VIA-undersøgelser, AGW-biopsi og behandlinger og opfølgningsbesøg.

Efterforskerne (Drs. Brown, Ermel, Tong, Tonui og Omenge) vil være ansvarlige for at analysere undersøgelsesdataene.

Prøvestørrelsesovervejelse og analyseplan for mål 1: Bestem, om højrisiko (HR)-HPV-DNA-test af selvindsamlede vaginale podninger, indsamlet i lokalsamfund, kan bruges som et triage-trin livmoderhalskræftscreening hos HIV-inficerede kenyakvinder .

Hypotese: HIV-smittede kvinder med negative HR-HPV DNA-tests har ensartet enten 1) normale VIA-undersøgelser eller 2) falsk unormale VIA-undersøgelser.

Efterforskerne vil evaluere HR-HPV DNA-test af selvindsamlede vaginale podninger som et triage-trin for VIA blandt HIV-inficerede landlige kenyanske kvinder. Vores hypotese er, at HIV-smittede kvinder med negative HR-HPV DNA-tests vil have normale VIA-undersøgelser eller falsk-unormale VIA-undersøgelser (alle kvinder med unormal VIA-undersøgelse vil gennemgå cervikal biopsi).

Overvejelse af prøvestørrelse: Efterforskerne vil indskrive 300 voksne kvinder i denne undersøgelse. Efterforskerne forventer, at 30 % (90 kvinder) er HIV-smittede. Ud af de 90 HIV-smittede kvinder forventer efterforskerne, at 39 % (35 kvinder) vil have en positiv HR-HPV DNA-test og 61 % (55 kvinder) at have en negativ HR-HPV DNA-test, baseret på data fra piloten undersøgelse. Ud af de 35 kvinder med en positiv HR-HPV DNA-test forventer efterforskerne, at 30% (11 kvinder) vil have en unormal VIA, og af disse 11 kvinder vil 50% (6 kvinder) have biopsi bevist CIN2/3+. Ud af de 55 kvinder med en negativ HR-HPV DNA-test forventer efterforskerne, at 4% (2 kvinder) vil have en unormal VIA, og af disse 2 kvinder vil 1 kvinde have biopsi påvist CIN 2/3+. Således forventer efterforskerne blandt 90 HIV-smittede kvinder, at 17 % kvinder med positive HR-HPV DNA-test og 2 % kvinder med negative HR-HPV DNA-test vil have biopsi bevist CIN2/3+.

For at analysere testkarakteristikaene for HPV-DNA-test af selvopsamlede vaginale podninger, vil efterforskerne kombinere data fra den foreslåede prøve på 300 kvinder med prøven på 300 kvinder, der er blevet tilmeldt MISPII til en samlet prøve på 600 kvinder til test denne hypotese. Procedurerne for tilmelding og HPV DNA-test er identiske mellem de to undersøgelser, hvilket giver os mulighed for at fusionere de to undersøgelsespopulationer for at øge den statistiske styrke. Af de 600 kvinder forventer efterforskerne, at 180 (30%) kvinder er HIV-smittede. Blandt de 180 HIV-smittede kvinder forventer efterforskerne, at 70 kvinder (39 %) skal have en positiv HR-HPV DNA-test, og blandt dem 17 % (12 kvinder) skal have biopsi bevist CIN2/3+, og 110 kvinder (61 % ) for at få en negativ HR-DNA-test og blandt dem 2 % (2 kvinder) for at få biopsi bevist CIN2/3+.

Vores foreslåede stikprøvestørrelse på 180 HIV-inficerede kvinder (90 HIV-inficerede kvinder fra den nuværende foreslåede prøve på 300 kvinder plus 90 HIV-inficerede kvinder fra de allerede tilmeldte 300 kvinder i MISP-II) vil give 89 % kraft til at opdage en signifikant forskel i biopsi-bevist (CIN2/3+) VIA abnormitet mellem HR-HPV DNA-positive og HR-HPV DNA-negative HIV-inficerede kvinder på et tosidet 0,05 signifikansniveau baseret på Fishers eksakte test.

Efterforskerne anmoder om HPV-vaccinen til at vaccinere 2000 piger i alderen 9 til 14; to doser vaccine vil være påkrævet. Efterforskerne efterspørger således 4000 vaccinedoser.

Reaktioner på injektionsstedet Protokolteamet bør kontaktes inden for 24 timer for enhver grad 3 eller 4 bivirkninger (f.eks. reaktioner på injektionsstedet, forhøjede temperaturer efter vaccination, der opstår på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsesdeltagelsen), der er bestemt, muligvis eller sandsynligvis relateret til vaccination. Yderligere vacciner bør ikke gives til denne deltager før konsultation med webstedets co-investigator, Dr. Omenge Orang'o, telefonnummer 0722 609132. Ved injektionsreaktioner, der vurderes at være livstruende, skal protokolteamet straks underrettes. Den person, der modtager vaccinen, skal straks bringes til en klinik for evaluering og behandling. Der må ikke gives yderligere vaccinationer til den pågældende deltager.

Andre uønskede hændelser

Følgende retningslinjer vil blive brugt til håndtering af bivirkninger, der menes at være i det mindste muligvis relateret til vacciner:

• Grad 1 eller 2 toksicitet/AE Deltagere, der udvikler en grad 1 eller 2 AE, kan fortsætte studievaccinen. Hvis en deltager, der oplever en grad 1 eller 2 AE, vælger permanent at afbryde studiebehandling eller studiedeltagelse, vil AE blive dokumenteret.
• Grad 3 eller 4 AE Deltagere, der udvikler en grad 3 eller 4 AE, der i det mindste muligvis er relateret til vaccine, bør revurderes for denne toksicitet, indtil AE vender tilbage til grad ≤2. Undersøgelsesvaccinen kan gives efter stedets efterforskers skøn. Hvis den samme grad 3 eller 4 AE gentager sig og af investigator anses for at være muligvis, sandsynligvis eller definitivt relateret til undersøgelsesvaccinen, vil undersøgelsesvaccinen blive seponeret permanent. Hvis, efter investigators mening, AE IKKE er blevet forårsaget af undersøgelsesvaccinen, eller hvis hændelsen er en asymptomatisk laboratorieabnormitet, kan undersøgelsesbehandlingen fortsætte.

Kryoterapi- og LEEP (loop electro-excision procedure)-relaterede komplikationer Disse komplikationer vil blive dokumenteret og rapporteret til PI'erne samt Merck. En kort oversigt over behandlingen af ​​disse komplikationer er givet nedenfor.

Vaginal blødning Blødning efter cervikal biopsi vil først blive kontrolleret med direkte tryk med en tør vatpind. Hvis dette ikke er tilstrækkeligt, påføres en vatpind med Monsels opløsning for at stoppe blødningen. Når der opstår postoperativ blødning, opstår den normalt 4-6 dage efter behandlingen og ofte fra den bageste læbe af livmoderhalsen. Denne blødning kan normalt kontrolleres i klinikken ved fulguration, påføring af Monsels pasta eller ved at bruge en sølvnitrat-applikatorpind. Sjældent er det nødvendigt at placere en sutur på blødningsstedet. Risikoen for infektion efter behandling er meget lille og kan sandsynligvis reduceres endnu mere ved at udsætte kirurgisk behandling, indtil enhver kvinde med en sandsynlig diagnose af bækkenbetændelse, cervicitis, vaginal trichomoniasis eller bakteriel vaginose er blevet tilstrækkeligt behandlet og restitueret.

Vaginal infektion Chancen for postoperativ infektion mindskes ved (1) kun at udføre kryoterapi eller LEEP, når der ikke er tegn på bakterielle STI'er (seksuelt overførte infektioner) og (2) at råde kvinder til at afstå fra vaginalt samleje i 6 uger efter proceduren.

Derudover skal deltagerne informeres om symptomerne på infektion og opfordres til at vende tilbage til klinikken, hvis symptomerne opstår. Hvis en deltager postoperativt præsenterer sig med et ildelugtende udflåd, bør det om muligt dyrkes og empirisk behandling ordineres med antibiotika, der er effektive mod bækkenbetændelse.