Program prevence rakoviny děložního čípku Keňa: Překonávání překážek v péči, podpora porozumění přirozené historii HPV (Merck-3)

Projektový rámec

Vyšetřovatelé využijí modifikaci základního rámce vyvinutého pro předchozí grant MISP (Merck Investigator-Initiated Studies Program), který byl zahájen v roce 2018. Tento rámec byl úspěšně implementován ve venkovském prostředí komunity v Keni a kombinuje screening dospělých žen (ve věku 30 až 55 let) pomocí HPV DNA testování autovaginálních výtěrů s HPV očkování dcer (ve věku 9 až 14 let) matek účastnících se komunitních setkání. .

Odůvodnění pro provedení navrhované studie

Strategie založené na centralizované péči byly neúspěšné v prevenci rakoviny děložního čípku u keňských žen. Testování HR-HPV DNA u samostatně odebraných vaginálních výtěrů je přijatelné a proveditelné a vyšetřovatelé nyní prokázali, že k takovému testování může dojít v komunitním prostředí na venkově v Keni; jiné skupiny prokázaly podobné úspěchy v Africe. Ve studiích financovaných cenami MISP vyšetřovatelé prokázali, že v podstatě všechny ženy pozvané na komunitní setkání souhlasily s tím, že se zapíší do studií, získají vzdělání o rakovině děložního čípku a poskytnou vlastnoručně odebraný vaginální výtěr pro testování HR-HPV DNA. Téměř všechny ženy, které se zúčastnily komunitních setkání, byly ochotny nechat své děti očkovat proti HPV. Vyšetřovatelé také prokázali, že HPV vakcína může být doručena do západní Keni a může být podávána dívkám v komunitním prostředí. Vyšetřovatelé si přejí pokračovat v používání tohoto rámce v příštím MISP k dalšímu studiu užitečnosti této strategie a k řešení výzkumných otázek, které objasní překážky účasti a začnou poskytovat informace o dopadu programu.

Důvody, proč chtějí vyšetřovatelé zapsat další ženy, jsou následující: Za prvé, vyšetřovatelé by také rádi vyhodnotili vzdělávací aspekt projektu Mother-Daughter Project mezi ženami a dívkami, pokud jde o povědomí o rakovině děložního čípku a znalosti o prevenci. Za druhé, vyšetřovatelé by chtěli intenzivně studovat přijatelnost komunitního programu a definovat překážky programu mezi nově zapsanými ženami. Vyšetřovatelé povedou rozhovory s ženami a náhodně vybranými dětmi a požádají je o vyplnění podrobných dotazníků souvisejících s těmito problémy. Zadruhé, ačkoli vyšetřovatelé očekávali, že budou schopni řešit otázku citlivosti a specifičnosti testování HR-HPV ve srovnání s VIA v prvním MISP (MISP-I), výzkumníci zaznamenali neočekávaně nízkou míru abnormálních VIA u původních 200 žen. kohorta. Druhá kohorta 300 žen stále prochází hodnocením a vyšetřovatelé zatím neznají výskyt abnormálních VIA vyšetření. Do třetí vlny proto musí být zapsány další ženy, které se touto důležitou otázkou zabývají. Za třetí, tento program prospěl komunitě tím, že poskytuje program prevence rakoviny, který zahrnuje očkování proti HPV, ke kterému dříve neměli přístup. Tento program vyvolal důvěru mezi místním obyvatelstvem a pečovateli. A konečně, vyšetřovatelé doufají, že podají větší žádost organizaci, jako je Gates Foundation nebo NIH, o větší ocenění v trvání několika let, na základě co největšího množství předběžných údajů, které lze z tohoto projektu získat. Stejné zdůvodnění platí pro naši touhu očkovat další dívky prostřednictvím mechanismu MISP. Vyšetřovatelé dosud očkovali 2 000 dívek v rámci druhého MISP (MISP-II). Protože expozice aflatoxinům představuje potenciální problém veřejného zdraví, který by mohl zmařit úsilí o kontrolu malignit souvisejících s HPV, budou výzkumníci studovat sérologickou odpověď na očkování u dívek s chronickou expozicí aflatoxinům, jakmile dokončí očkovací režim.

Výzkumníci budou studovat prevalenci, distribuci typů HPV a léčebnou odpověď AGW u dospělých žen žijících v Keni. AGW způsobují značnou nemocnost u žen, zejména těch, které jsou infikovány HIV. U žen žijících v subsaharské Africe je k dispozici jen málo komplexních studií. Vyšetřovatelé a další již dříve prokázali, že HR-HPV jsou často detekovány v AGW od imunosuprimovaných lidí ve Spojených státech, včetně některých lidí žijících s HIV. Vyšetřovatelé určí prevalenci AGW u žen účastnících se komunitního programu a otestují hypotézu, že prevalence AGW bude podstatně vyšší u žen infikovaných HIV. Vyšetřovatelé budou také testovat hypotézu, že typy HR-HPV budou často detekovány v AGW od žen infikovaných HIV, což naznačuje, že AGW jsou rezervoárem pro HR-HPV a přenos. Vyšetřovatelé také prozkoumají cíl související s léčbou AGW, aby určili, zda vyšší míra selhání u žen infikovaných HIV může souviset se špatnou kontrolou HIV (vyšší virovou zátěží HIV) a detekcí HR-HPV v AGW.

Tyto cíle tedy staví na infrastruktuře, kterou vyšetřovatelé vytvořili v prvních dvou cyklech udělování MISP. Vyšetřovatelé se domnívají, že MDP, komunitní přístup k rakovině děložního čípku, se může stát standardem pro západní Keňu, může fungovat jako rámec pro kontrolu rakoviny související s HPV a může vést k významnému zlepšení péče o pacienty a také poskytnout příležitost výzkum řízený hypotézou.

Vyšetřovatelé navrhují studii založenou na hypotézách, která rozšiřuje náš nový komunitní přístup k eradikaci rakoviny děložního čípku v Keni. Vyšetřovatelé plánují zapsat dalších 300 keňských žen ve věku od 30 do 55 let. Samoobslužné vaginální výtěry budou odebírány během komunitních setkání. Výtěry budou testovány na HR-HPV DNA na Moi University pomocí Roche Cobas Assay. Zapsány budou pouze ženy, které se dosud nezúčastnily MISP I nebo II. Všechny ženy budou požádány, aby cestovaly na kliniku Webuye na vyšetření VIA a pánve, včetně pečlivé kontroly na AGW. Bez ohledu na stav HIV podstoupí ženy s abnormální („pozitivní“) VIA čtyřkvadrantovou biopsii děložního čípku; 20 % žen s normální („negativní“) VIA podstoupí také cervikální biopsii, aby mohla být stanovena senzitivita a specificita vyšetření HR-HPV a VIA pomocí histologicky prokázaného CIN 2/3+ jako zlatého standardu.

Vyšetřovatelé zaregistrují do studie 2 000 dívek ve věku 9 až 14 let a na komunitních setkáních jim podají vakcínu proti HPV. Vyšetřovatelé prokázali, že očkování je možné v komunitním prostředí. V nové studii budou všechny ženy a dívky požádány o vyplnění dotazníků, které poskytnou údaje o vzdělávacích aspektech a celkové přijatelnosti MDP a překážkách souvisejících s jeho zahájením. Kromě toho bude na konci studie dotazováno přibližně 10 % žen a dívek, aby získaly náhled na přijatelnost komunitního programu ve srovnání s tradičními metodami screeningu a očkování. Vyšetřovatelé si přejí zahrnout názory a přání matek a dcer do navrhování větších programů v budoucnu. Tento MISP, bude-li financován, pomůže stavět na současných zkušenostech a také zodpovědět konkrétní otázky související s hypotézami, které vyšetřovatelé navrhli.

Studijní strategie projektu Mother Daughter Project (MDP)

Webuye je komunita nacházející se v západní oblasti Keni, v Bungoma County na dálnici do Ugandy. Celková populace podkraje Webuye je přibližně 25 000; odhaduje se, že existuje přibližně 5 000 až 6 000 žen ve věku od 30 do 55 let. „Strategie vstupu do komunity“ byla použita k představení předchozích studií a k pozvání žen na komunitní setkání. Před zahájením studia byla keňská poradkyně proškolena o rakovině děložního čípku, o tom, jak vzdělávat ženy o tomto zhoubném nádoru, a jak poučit ženy o provádění samoodebíraných výtěrů. Poradce a koordinátor studie pak oslovili vedoucí vesnic, vesnické starší, ženy považované za vedoucí komunity a vedoucí místních sborů, aby prodiskutovali cíle, strategii, rizika a přínosy studie. Diskuse se soustředily na důležitost včasného screeningu rakoviny děložního čípku, používání stěrů z vlastního odběru pro screening a očkování dětí proti HPV.

Komunitní setkání a vlastní odběry vaginálních výtěrů

Poradci pozvou místní ženy ve věku 30 až 55 let a jejich 9 až 14leté dcery/vnučky na setkání ve Webuye. Tato setkání byla velmi úspěšná; Každého setkání se účastní přibližně 30 až 40 žen a mnohé přivádějí i své dcery. Instruktážní brožuru, kterou vyšetřovatelé vytvořili pro správnou metodu sebesběru (k dispozici v angličtině a svahilštině), bude opět sdílena s účastníky. Ženy obdrží výtěr v soukromém prostředí na schůzce. Vlastník odběru výtěrů bude poradcem, poté doručovatel přepraví výtěry (suché, bez přidaného média) při okolní teplotě do laboratoří Moi Teaching and Referral Hospital (MTRH) v Eldoretu v Keni (asi 60 km daleko). Výtěry budou testovány na HR-HPV DNA pomocí Roche Cobas Assay, testu, který poskytuje specifickou detekci HPV 16 nebo 18 a také detekci kteréhokoli z 12 dalších onkogenních typů (HPV typy 31, 33, 35, 39, 45, 51 52, 56, 58, 59, 66, 68). Výsledky testu Cobas budou vloženy do databáze RedCap, kterou výzkumníci dříve vytvořili pro první MISP. Výsledky testu Roche Cobas Assay budou doručeny elektronicky na tablet poradce, který o nich bude diskutovat se ženami na následných komunitních setkáních.

VIA a cervikální biopsie

Všechny ženy budou požádány, aby šly na kliniku Webuye kvůli VIA, což je současný standard péče o screening rakoviny děložního čípku v Keni. Bez ohledu na stav HIV podstoupí ženy s abnormální („pozitivní“) VIA čtyřkvadrantovou biopsii děložního čípku; 20 % žen s normální („negativní“) VIA podstoupí také cervikální biopsii. Všechny ženy s abnormálním vyšetřením VIA pak budou léčeny podle zavedených místních algoritmů. V případě podezření na rakovinu bude účastník odeslán na Gynekologickou onkologickou kliniku MTRH.

V naší vizi budoucnosti budou ženy tříděny na místní kliniku pro VIA pouze v případě, že budou mít pozitivní Cobas Assay, s využitím vysoké (> 99 %) negativní prediktivní hodnoty Cobas Assay dříve stanovené ve studiích HIV- neinfikovaných žen v USA, kde je test nyní schválen FDA pro primární screening rakoviny děložního čípku. Test Roche Cobas Assay však nebyl dostatečně testován u žen infikovaných HIV žijících v žádné zemi nebo u žen neinfikovaných HIV žijících v subsaharské Africe pomocí samosběrných vaginálních výtěrů.

Biopsie AGW

Bude provedeno vyšetření pánve a klinickým vyšetřením budou identifikovány AGW (vulvální, introitální, vaginální, perineální, perianální). K dokumentaci umístění a velikosti podezřelých AGW bude použit podrobný anatomický diagram. Ženy s lézemi podezřelými z AGW budou naplánovány na kontrolu gynekologem. Pokud se gynekolog domnívá, že léze jsou v souladu s AGW, provede excizní biopsii v lokální anestezii s 1% lidokainem vstříknutým do spodiny léze. Celá léze bude odstraněna, pokud je menší než 5 mm v průměru, a zbývající léze budou ošetřeny kryoterapií podle keňského standardu. Po očištění postižené oblasti bude do spodiny AGW injikován lidokain 1 %, excize bude provedena sterilními nástroji, zpravidla nůžkami. Vzorek bude umístěn do pufrovaného formalínu a odeslán na oddělení patologie na Moi University, kde budou připraveny řezy zalité v parafínu. Jeden řez z každého bioptického vzorku bude obarven hematoxylinem a eosinem pro histologické potvrzení a další řezy budou použity pro hybridizační testy DNA in situ (Dako Laboratories nebo jiný vhodný systém) za použití buď kombinované směsi sond HPV 6/11, HPV Směs sond 16/18 nebo směs sond HPV 31/33/35/39/45/52/58. Řezy budou hodnoceny jako pozitivní nebo negativní pro každou ze tří směsí sond. Tato práce bude pravděpodobně provedena na Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, pokud vyšetřovatelé nebudou moci školit techniky na Moi University v této metodologii.

Následné návštěvy pro AGW a screening rakoviny děložního čípku

Ženy ve studii, které mají biopsii a léčbu AGW, budou požádány, aby se za šest měsíců vrátily na kliniku Webuye, aby zjistily, zda se bradavice znovu objevily. Ženy budou požádány, aby se vrátily na kliniku Webuye pro screening rakoviny děložního čípku za jeden rok, pokud jsou infikovány HIV, nebo za tři roky, pokud nejsou infikovány HIV.

HPV očkování dívek zařazených do studie

Ženy budou na komunitních setkáních poučeny o účinnosti, bezpečnosti a potenciálních nežádoucích účincích očkování proti HPV. Očkování proti HPV bude nabídnuto dívkám (celkem 2000) ve věku 9 až 14 let, které se účastní komunitních setkání. Druhá dávka HPV vakcíny bude podána šest až dvanáct měsíců po první dávce na následných komunitních setkáních. Pečlivé záznamy budou vedeny a všechny rodiny obdrží záznam o aplikaci vakcíny. To je obzvláště důležité, protože Keňa zahájila v roce 2019 program vakcíny proti HPV pro 10leté dívky, ale do dnešního dne bylo očkováno jen málo dívek. Náš přístup je důležitý, protože mnoho dívek nebude moci navštěvovat školu, aby dostaly vakcínu, nebo nebude mít prostředky na cestu do místních zařízení na očkování; je proto důležité, aby komunitní možnosti očkování byly v Keni jednou z možností. Kromě toho vládní program očkuje dívky ve věku 10 let a nezahrnuje děti ve věku 9 let, takže náš projekt bude pro tyto dívky důležitý.

Dotazníky

Bude vypracován podrobný dotazník (ve svahilštině a angličtině) za účelem 1) zjištění znalostí a přesvědčení matek o HPV a rakovině děložního čípku, který bude podán na začátku studie a na konci studie, a 2) zachytit názory matek a dcer ohledně všech aspektů programu. Maminky budou dotázány na vlastní odběry stěrů, cestování na komunitní setkání a kliniku, přijatelnost očkování dcer proti HPV. Dcery budou požádány, aby odpověděly na otázky související s očkováním; jak je komunitní přístup ve srovnání se školním programem a další otázky. Děti vyplní dotazník s pomocí svých matek.

Cíle tohoto projektu budou naplněny během dvouletého období. Klíčový personál bude vyškolen v prvních čtyřech měsících projektu. Zbytek prvního roku a druhý rok bude věnován komunitním setkáním, očkování a VIA vyšetřením, AGW biopsii a léčbě a následným návštěvám.

Vyšetřovatelé (Dr. Brown, Ermel, Tong, Tonui a Omenge) budou zodpovědní za analýzu dat studie.

Zvážení velikosti vzorku a plán analýzy pro Cíl 1: Zjistit, zda vysoce rizikové (HR)-HPV DNA testování samy odebraných vaginálních výtěrů odebraných v komunitním prostředí může být použito jako screening rakoviny děložního čípku u HIV infikovaných keňských žen. .

Hypotéza: HIV-infikované ženy s negativními HR-HPV DNA testy mají jednotně buď 1) normální VIA vyšetření, nebo 2) falešně abnormální VIA vyšetření.

Vyšetřovatelé vyhodnotí testování HR-HPV DNA z samy odebraných vaginálních výtěrů jako krok třídění VIA mezi venkovskými keňskými ženami infikovanými HIV. Naše hypotéza je, že ženy infikované HIV s negativními testy HR-HPV DNA budou mít normální VIA vyšetření nebo falešně abnormální VIA vyšetření (všechny ženy s abnormálními VIA vyšetřeními podstoupí cervikální biopsii).

Zvážení velikosti vzorku: Výzkumníci do této studie zařadí 300 dospělých žen. Vyšetřovatelé očekávají, že 30 % (90 žen) je infikováno HIV. Z 90 žen infikovaných HIV vyšetřovatelé očekávají, že 39 % (35 žen) bude mít pozitivní HR-HPV DNA test a 61 % (55 žen) bude mít negativní HR-HPV DNA test, na základě údajů z pilotního projektu. studie. Z 35 žen s pozitivním testem HR-HPV DNA vyšetřovatelé očekávají, že 30 % (11 žen) bude mít abnormální VIA a z těchto 11 žen bude mít 50 % (6 žen) biopsií prokázaný CIN2/3+. Z 55 žen s negativním testem HR-HPV DNA vyšetřovatelé očekávají, že 4 % (2 ženy) bude mít abnormální VIA a z těchto 2 žen bude mít 1 žena biopsií prokázaný CIN 2/3+. Vyšetřovatelé tedy očekávají, že mezi 90 ženami infikovanými HIV bude mít biopsii prokázaný CIN2/3+ 17 % žen s pozitivními testy HR-HPV DNA a 2 % žen s negativními testy HR-HPV DNA.

K analýze testovacích charakteristik testování HPV DNA u samostatně odebraných vaginálních výtěrů zkombinují vyšetřovatelé data z navrhovaného vzorku 300 žen se vzorkem 300 žen, které byly zařazeny do MISPII, do celkového vzorku 600 žen. otestujte tuto hypotézu. Postupy zápisu a testování HPV DNA jsou mezi oběma studiemi totožné, což nám umožňuje sloučit dvě studijní populace, abychom zvýšili statistickou sílu. Z 600 žen vyšetřovatelé očekávají, že 180 (30 %) žen je infikovaných HIV. Mezi 180 ženami infikovanými HIV vyšetřovatelé očekávají, že 70 žen (39 %) bude mít pozitivní test HR-HPV DNA a mezi nimi 17 % (12 žen) bude mít biopsií prokázaný CIN2/3+ a 110 žen (61 %) ) mít negativní test HR-DNA a mezi nimi 2 % (2 ženy) mít biopsií prokázanou CIN2/3+.

Námi navrhovaná velikost vzorku 180 žen infikovaných HIV (90 žen infikovaných HIV ze současného navrhovaného vzorku 300 žen plus 90 žen infikovaných HIV z již zapsaných 300 žen do MISP-II) poskytne 89% schopnost detekovat významný rozdíl v biopsií prokázané (CIN2/3+) VIA abnormalitě mezi HR-HPV DNA pozitivní a HR-HPV DNA negativní HIV-infikovanými ženami na oboustranné hladině významnosti 0,05 na základě Fisherova exaktního testu.

Vyšetřovatelé požadují vakcínu proti HPV k očkování 2000 dívek ve věku 9 až 14 let; budou vyžadovány dvě dávky vakcíny. Vyšetřovatelé tedy požadují 4000 dávek vakcíny.

Reakce v místě vpichu Protokolový tým by měl být kontaktován do 24 hodin v případě jakýchkoli nežádoucích účinků (AE) 3. nebo 4. stupně (např. reakce v místě vpichu, zvýšené teploty po vakcinaci, které se vyskytnou v kterémkoli okamžiku během účasti ve studii), které se považují za zcela určitě, možná nebo pravděpodobně související s očkováním. Další vakcíny by tomuto účastníkovi neměly být podány před konzultací se spoluřešitelem místa, Dr. Omenge Orang'o, telefonní číslo 0722 609132. V případě injekčních reakcí, které jsou považovány za život ohrožující, by měl být protokolový tým okamžitě informován. Osoba, která dostává vakcínu, by měla být okamžitě převezena na kliniku k posouzení a léčbě. Tomuto účastníkovi nebude poskytnuto žádné další očkování.

Jiné nežádoucí příhody

Následující pokyny budou použity pro zvládání nežádoucích účinků, které jsou považovány za přinejmenším možná související s vakcínami:

• Toxicita/AE 1. nebo 2. stupně Účastníci, u kterých se vyvine AE 1. nebo 2. stupně, mohou pokračovat ve studii vakcíny. Pokud se účastník s AE stupně 1 nebo 2 rozhodne trvale přerušit studijní léčbu nebo účast ve studii, AE bude zdokumentována.
• AE 3. nebo 4. stupně Účastníci, u kterých se vyvine AE 3. nebo 4. stupně, která alespoň možná souvisí s vakcínou, by měli být přehodnoceni na tuto toxicitu, dokud se AE nevrátí na stupeň ≤2. Studovaná vakcína může být podána podle uvážení zkoušejícího na místě. Pokud se opakuje stejná AE stupně 3 nebo 4 a je zkoušejícím považována za možná, pravděpodobně nebo určitě související se studovanou vakcínou, studovaná vakcína bude trvale přerušena. Pokud podle názoru zkoušejícího NEBYLA AE způsobena studovanou vakcínou nebo pokud se jedná o asymptomatickou laboratorní abnormalitu, léčba ve studii může pokračovat.

Komplikace související s kryoterapií a LEEP (smyčkový elektroexcizní postup) Tyto komplikace budou dokumentovány a hlášeny PI stejně jako společnosti Merck. Stručné shrnutí léčby těchto komplikací je uvedeno níže.

Vaginální krvácení Krvácení po cervikální biopsii bude nejprve kontrolováno přímým tlakem pomocí suchého tampónu. Pokud to nestačí, pak se k zastavení krvácení aplikuje tampon s Monselovým roztokem. Když se objeví pooperační krvácení, objeví se obvykle 4-6 dní po léčbě a často ze zadního rtu děložního čípku. Toto krvácení lze obvykle kontrolovat na klinice fulgurací, aplikací Monselovy pasty nebo použitím aplikační tyčinky dusičnanu stříbrného. Vzácně je nutné umístění stehu v místě krvácení. Riziko infekce po léčbě je velmi malé a lze jej pravděpodobně ještě více snížit odložením chirurgické léčby, dokud nebude každá žena s pravděpodobnou diagnózou zánětlivého onemocnění pánve, cervicitidy, vaginální trichomoniázy nebo bakteriální vaginózy adekvátně léčena a uzdravena.

Vaginální infekce Pravděpodobnost pooperační infekce je snížena (1) prováděním kryoterapie nebo LEEP pouze tehdy, když nejsou žádné známky bakteriálních STI (sexuálně přenosných infekcí) a (2) doporučením ženám, aby se zdržely vaginálního styku po dobu 6 týdnů po zákroku.

Kromě toho mají být účastníci informováni o příznacích infekce a povzbuzováni k návratu na kliniku, pokud se příznaky objeví. Pokud se u účastníka objeví po operaci zapáchající výtok, měl by být pokud možno kultivován a předepsána empirická léčba antibiotiky, která jsou účinná u zánětlivého onemocnění pánve.