Программа профилактики рака шейки матки в Кении: преодоление препятствий на пути к лечению, содействие пониманию естественного течения ВПЧ (Merck-3)

Рамки проекта

Исследователи будут использовать модификацию базовой структуры, разработанной для предыдущего гранта MISP (Программа исследований по инициативе исследователей Merck), который начался в 2018 году. Эта программа была успешно реализована в сельской местности Кении и сочетает в себе скрининг взрослых женщин (в возрасте от 30 до 55 лет) с использованием анализа ДНК ВПЧ, взятого из вагинальных мазков, с вакцинацией против ВПЧ дочерей (в возрасте от 9 до 14 лет) матерей, посещающих общественные собрания. .

Обоснование проведения предлагаемого исследования

Стратегии, основанные на централизованной помощи, не смогли предотвратить рак шейки матки у кенийских женщин. Тестирование ДНК ВПЧ на ВПЧ в вагинальных мазках, собранных самостоятельно, приемлемо и осуществимо, и исследователи теперь показали, что такое тестирование может проводиться в общинных условиях в сельской местности Кении; другие группы продемонстрировали аналогичные успехи в Африке. В исследованиях, финансируемых премиями MISP, исследователи показали, что практически все женщины, приглашенные на общественные собрания, согласились принять участие в исследованиях, получить информацию о раке шейки матки и предоставить самостоятельно собранный вагинальный мазок для тестирования ДНК ВПЧ-ВПЧ. Почти все женщины, присутствовавшие на общественных собраниях, были готовы сделать своим детям женского пола прививку от ВПЧ. Исследователи также показали, что вакцину против ВПЧ можно доставить в западную Кению и вводить девочкам в общественных местах. Исследователи желают продолжить использовать эту структуру в следующем MISP для дальнейшего изучения полезности этой стратегии и решения исследовательских вопросов, которые прояснят препятствия для участия и начнут предоставлять информацию о влиянии программы.

Причины, по которым исследователи хотят привлечь дополнительных женщин, заключаются в следующем: Во-первых, исследователи также хотели бы оценить образовательный аспект проекта «Мать-дочь» среди женщин и девочек в отношении осведомленности о раке шейки матки и знаний о профилактике. Во-вторых, следователи хотели бы интенсивно изучить приемлемость программы на уровне сообщества и определить препятствия программы среди женщин, которые недавно поступили в программу. Следователи опросят женщин и случайно выбранных детей и попросят их заполнить подробные анкеты, связанные с этими вопросами. Во-вторых, хотя исследователи ожидали, что смогут решить проблему чувствительности и специфичности тестирования ВПЧ на ВПЧ по сравнению с VIA в первом MISP (MISP-I), исследователи отметили неожиданно низкий уровень аномальных VIA у исходных 200 женщин. когорта. Вторая группа из 300 женщин все еще проходит обследование, и исследователям еще не известна частота отклонений от нормы при обследовании VIA. Таким образом, для решения этого важного вопроса необходимо привлечь к третьей волне дополнительных женщин. В-третьих, эта программа принесла пользу обществу, предоставив программу профилактики рака, включающую вакцинацию против ВПЧ, к которой у них ранее не было доступа. Эта программа породила доверие между местным населением и лицами, осуществляющими уход. Наконец, следователи надеются подать более крупную заявку в такую ​​организацию, как Фонд Гейтса или НИЗ, на получение более крупного вознаграждения сроком на несколько лет на основе как можно большего количества предварительных данных, которые могут быть получены в результате этого проекта. То же самое обоснование применимо и к нашему желанию вакцинировать дополнительных девочек с помощью механизма MISP. На сегодняшний день в рамках второго MISP (MISP-II) исследователи вакцинировали 2000 девочек. Поскольку воздействие афлатоксина представляет собой потенциальную проблему общественного здравоохранения, которая может помешать усилиям по борьбе со злокачественными новообразованиями, связанными с ВПЧ, исследователи будут изучать серологический ответ на вакцинацию у девочек с хроническим воздействием афлатоксина после того, как они завершат курс вакцинации.

Исследователи изучат распространенность, распределение типов ВПЧ и реакцию на лечение АГВ у взрослых женщин, живущих в Кении. АГВ вызывают значительную заболеваемость среди женщин, особенно ВИЧ-инфицированных. Доступно мало комплексных исследований с участием женщин, живущих в странах Африки к югу от Сахары. Исследователи и другие исследователи ранее показали, что HR-ВПЧ часто выявляется в AGW у людей с ослабленным иммунитетом в Соединенных Штатах, включая некоторых людей, живущих с ВИЧ. Исследователи определят распространенность AGW у женщин, участвующих в программе на уровне сообщества, и проверят гипотезу о том, что распространенность AGW будет значительно выше у ВИЧ-инфицированных женщин. Исследователи также проверят гипотезу о том, что типы HR-ВПЧ будут часто выявляться в AGW у ВИЧ-инфицированных женщин, предполагая, что AGW являются резервуаром для HR-HPV и передачи инфекции. Исследователи также изучат задачу, связанную с лечением АГВ, чтобы определить, может ли более высокий уровень неудач у ВИЧ-инфицированных женщин быть связан с плохим контролем ВИЧ (более высокая вирусная нагрузка ВИЧ) и обнаружением HR-ВПЧ у АГВ.

Таким образом, эти цели основаны на инфраструктуре, созданной следователями в первых двух циклах награждения MISP. Исследователи полагают, что MDP, общественный подход к лечению рака шейки матки, может стать стандартом для западной Кении, действовать в качестве основы для борьбы с раком, связанным с ВПЧ, и может привести к значительному улучшению ухода за пациентами, а также предоставить возможность исследование, основанное на гипотезах.

Исследователи предлагают исследование, основанное на гипотезах, которое расширяет наш новый общественный подход к искоренению рака шейки матки в Кении. Следователи планируют привлечь еще 300 кенийских женщин в возрасте от 30 до 55 лет. Вагинальные мазки, собранные самостоятельно, будут собираться во время общественных собраний. Мазки будут проверены на ДНК HR-ВПЧ в Университете Мои с использованием анализа Roche Cobas. Будут зачислены только женщины, которые ранее не участвовали в MISP I или II. Всем женщинам будет предложено отправиться в клинику Webuye для VIA и гинекологического осмотра, включая тщательный осмотр на наличие AGW. Независимо от ВИЧ-статуса, женщинам с аномальным («положительным») VIA проводится четырехквадрантная пункционная биопсия шейки матки; 20% женщин с нормальным («отрицательным») VIA также пройдут биопсию шейки матки, чтобы можно было определить чувствительность и специфичность тестов HR-HPV и VIA, используя гистологически подтвержденный CIN 2/3+ в качестве золотого стандарта.

Исследователи примут участие в исследовании 2000 девочек в возрасте от 9 до 14 лет и будут вводить вакцину против ВПЧ на общественных собраниях. Исследователи показали, что вакцинация возможна в условиях сообщества. В новом исследовании всем женщинам и девушкам будет предложено заполнить анкеты, которые предоставят данные об образовательных аспектах и ​​общей приемлемости MDP, а также препятствиях, связанных с ее инициированием. Кроме того, примерно 10% женщин и девочек будут опрошены в конце исследования, чтобы получить представление о приемлемости программы на уровне сообщества по сравнению с традиционными методами скрининга и вакцинации. Исследователи хотят учесть мнения и желания матерей и дочерей при разработке более крупных программ в будущем. Этот MISP, если он будет профинансирован, поможет опираться на текущий опыт, а также даст ответы на конкретные вопросы, связанные с гипотезами, предложенными исследователями.

Стратегии исследования проекта «Мать-дочь» (MDP)

Вебуе — поселение, расположенное в западном регионе Кении, в округе Бунгома, на шоссе, ведущем в Уганду. Общая численность населения округа Вебуе составляет около 25 000 человек; по оценкам, насчитывается примерно от 5 000 до 6 000 женщин в возрасте от 30 до 55 лет. «Стратегия участия в сообществе» использовалась для ознакомления с предыдущими исследованиями и для приглашения женщин на общественные собрания. До начала исследования женщина-консультант из Кении прошла обучение по вопросам рака шейки матки, тому, как информировать женщин об этом злокачественном заболевании и как инструктировать женщин по самостоятельному взятию мазков. Затем консультант и координатор исследования обратились к деревенским вождям, деревенским старейшинам, женщинам, считающимся общественными лидерами, и лидерам местных церквей, чтобы обсудить цели, стратегию, а также риски и преимущества исследования. Обсуждения были сосредоточены на важности раннего скрининга рака шейки матки, использовании для скрининга мазков, собранных самостоятельно, и вакцинации детей против ВПЧ.

Встречи с населением и самостоятельный сбор вагинальных мазков

Советники пригласят местных женщин в возрасте от 30 до 55 лет и их дочерей/внучек от 9 до 14 лет на встречи в Вебуе. Эти встречи были очень успешными; На каждом собрании присутствует примерно 30–40 женщин, и многие приводят с собой дочерей. Участникам снова будет предоставлена ​​учебная брошюра, разработанная исследователями для правильного метода самостоятельного сбора (доступна на английском и суахили). Женщины получат мазок в приватной обстановке на встрече. Тампоны, собранные самостоятельно, соберет консультант, затем курьер доставит их (сухие, без добавления среды) при температуре окружающей среды в лабораторию Учебно-специальной больницы Мои (MTRH) в Элдорете, Кения (около 60 км). Мазки будут проверены на наличие ДНК HR-ВПЧ с использованием анализа Roche Cobas Assay, теста, который обеспечивает специфическое обнаружение ВПЧ 16 или 18, а также выявление любого из 12 дополнительных онкогенных типов (типы ВПЧ 31, 33, 35, 39, 45, 51). , 52, 56, 58, 59, 66, 68). Результаты анализа Cobas будут внесены в базу данных RedCap, которую исследователи ранее создали для первого MISP. Результаты анализа Roche Cobas будут доставлены в электронном виде на планшет консультанта, который обсудит эти результаты с женщинами на последующих собраниях сообщества.

VIA и биопсия шейки матки

Всем женщинам будет предложено обратиться в клинику Webuye VIA, которая в настоящее время является стандартом лечения рака шейки матки в Кении. Независимо от ВИЧ-статуса, женщинам с аномальным («положительным») VIA проводится четырехквадрантная пункционная биопсия шейки матки; 20% женщин с нормальным («отрицательным») VIA также проходят биопсию шейки матки. Все женщины с отклонениями при обследовании VIA будут лечиться в соответствии с установленными местными алгоритмами. В случае подозрения на рак участница будет отправлена ​​в клинику гинекологического рака MTRH.

В нашем видении будущего женщины будут направляться в местную клинику по поводу VIA только в том случае, если у них будет положительный результат теста Cobas, используя преимущество высокой (>99%) отрицательной прогностической ценности теста Cobas, ранее установленной в исследованиях ВИЧ-инфекции. неинфицированных женщин в США, где этот тест в настоящее время одобрен FDA для первичного скрининга рака шейки матки. Однако тест Roche Cobas Assay не прошел адекватных испытаний на ВИЧ-инфицированных женщинах, живущих в какой-либо стране, или на ВИЧ-неинфицированных женщинах, живущих в странах Африки к югу от Сахары, с использованием самостоятельно собранных вагинальных мазков.

Биопсия АГВ

Будет проведено тазовое обследование, и путем клинического осмотра будут выявлены АГВ (вульварные, интроитальные, вагинальные, промежностные, перианальные). Подробная анатомическая схема будет использоваться для документирования местоположения и размера подозреваемых АГВ. Женщины с поражениями, подозрительными на АГВ, будут направлены на осмотр гинеколога. Если гинеколог считает, что поражения соответствуют АГВ, он/она проведет эксцизионную биопсию под местной анестезией с введением 1% лидокаина в основание поражения. Если диаметр меньше 5 мм, очаг поражения будет удален полностью, а оставшиеся очаги будут обработаны криотерапией в соответствии со стандартами Кении. После очистки пораженного участка в основание АГВ вводят 1% лидокаин, иссечение проводят стерильными инструментами, обычно ножницами. Образец будет помещен в забуференный формалин и отправлен в отделение патологии Университета Мой, где будут приготовлены срезы, залитые парафином. Один срез каждого образца биопсии будет окрашен гематоксилином и эозином для гистологического подтверждения, а дополнительные срезы будут использованы для анализа гибридизации ДНК in situ (Dako Laboratories или другая подходящая система) с использованием либо комбинированной смеси зондов ВПЧ 6/11, либо ВПЧ. Смесь зондов 16/18 или смесь зондов HPV 31/33/35/39/45/52/58. Секции будут оценены как положительные или отрицательные для каждой из трех смесей зондов. Эта работа, скорее всего, будет проводиться в Медицинской школе Университета Индианы, Индианаполис, Индиана, если исследователи не смогут обучить технических специалистов в Университете Мои этой методологии.

Последующие визиты для AGW и скрининг рака шейки матки

Женщинам, принявшим участие в исследовании, у которых была проведена биопсия и лечение AGW, будет предложено вернуться через шесть месяцев в клинику Webuye, чтобы определить, повторились ли бородавки. Женщин попросят вернуться в клинику Webuye для скрининга рака шейки матки через один год, если они ВИЧ-инфицированы, или через три года, если они не ВИЧ-инфицированы.

Вакцинация против ВПЧ девочек, участвовавших в исследовании

На общественных собраниях женщины будут проинструктированы об эффективности, безопасности и потенциальных побочных эффектах вакцинации против ВПЧ. Вакцинация против ВПЧ будет предложена девочкам (всего 2000 человек) в возрасте от 9 до 14 лет, а также женщинам, посещающим общественные собрания. Вторая доза вакцины против ВПЧ будет вводиться через шесть-двенадцать месяцев после первой дозы на последующих собраниях сообщества. Будут вестись тщательные записи, и всем семьям будут предоставлены записи о применении вакцины. Это особенно важно, поскольку в 2019 году Кения начала программу вакцинации против ВПЧ в медицинских учреждениях для 10-летних девочек, но на сегодняшний день лишь немногие девочки были вакцинированы. Наш подход важен, потому что многие девочки не смогут посещать школу, чтобы получить вакцину, или не смогут поехать в местные учреждения для вакцинации; поэтому важно, чтобы в Кении были доступны возможности вакцинации на уровне местного сообщества. Кроме того, государственная программа вакцинирует девочек с 10 лет и не включает 9-летних, поэтому наш проект будет важен для этих девочек.

Анкеты

Подробный вопросник (на суахили и английском языке) будет разработан для 1) определения знаний и убеждений матерей о ВПЧ и раке шейки матки, который будет вводиться в начале и в конце исследования, и 2) отражать мнения мам и дочерей по всем аспектам программы. Матерям будут заданы вопросы о самостоятельном сборе мазков, поездках на общественные собрания и в клинику, о приемлемости вакцинации дочерей против ВПЧ. Дочерям будет предложено ответить на вопросы, связанные с вакцинацией; чем подход на уровне сообщества отличается от школьной программы и другие вопросы. Дети будут заполнять анкету с помощью своих мам.

Цели этого проекта будут достигнуты в течение двухлетнего периода. Ключевой персонал будет обучен в течение первых четырех месяцев реализации проекта. Оставшаяся часть первого года и второй год будут посвящены собраниям сообщества, вакцинации и обследованиям VIA, биопсии и лечению AGW, а также последующим визитам.

Следователи (д. Браун, Эрмель, Тонг, Тонуи и Оменге) будут отвечать за анализ данных исследования.

Рассмотрение размера выборки и план анализа для задачи 1: Определить, можно ли использовать тестирование на ДНК ВПЧ высокого риска (HR)-ВПЧ самостоятельно собранных вагинальных мазков, собранных в условиях сообщества, в качестве этапа сортировки при скрининге рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин Кении. .

Гипотеза: ВИЧ-инфицированные женщины с отрицательными тестами на ДНК ВР-ВПЧ всегда имеют либо 1) нормальные результаты VIA-обследований, либо 2) ложноотклоненные отклонения от нормы при VIA-исследованиях.

Исследователи оценят тестирование ДНК HR-HPV в вагинальных мазках, собранных самостоятельно, как этап сортировки на VIA среди ВИЧ-инфицированных сельских кенийских женщин. Наша гипотеза состоит в том, что у ВИЧ-инфицированных женщин с отрицательными тестами на ДНК ВПЧ-ВПЧ результаты VIA-обследований будут нормальными или ложноотклоненными (все женщины с отклонениями от нормы при VIA-тестах будут подвергнуты биопсии шейки матки).

Учет размера выборки: в это исследование исследователи примут участие 300 взрослых женщин. По оценкам исследователей, 30% (90 женщин) будут ВИЧ-инфицированы. На основе данных пилотного проекта из 90 ВИЧ-инфицированных женщин исследователи ожидают, что у 39% (35 женщин) будет положительный тест ДНК HR-ВПЧ, а у 61% (55 женщин) будет отрицательный тест ДНК HR-ВПЧ. изучать. Исследователи ожидают, что из 35 женщин с положительным тестом ДНК HR-HPV у 30% (11 женщин) будет аномальный VIA, а из этих 11 женщин у 50% (6 женщин) будет подтвержден биопсией CIN2/3+. Исследователи ожидают, что из 55 женщин с отрицательным тестом ДНК HR-HPV у 4% (2 женщины) будет аномальный VIA, и из этих 2 женщин у 1 будет подтвержденная биопсией CIN 2/3+. Таким образом, исследователи ожидают, что среди 90 ВИЧ-инфицированных женщин 17% женщин с положительными тестами ДНК HR-HPV и 2% женщин с отрицательными тестами ДНК HR-HPV будут иметь CIN2/3+, подтвержденный биопсией.

Чтобы проанализировать тестовые характеристики тестирования ДНК ВПЧ в вагинальных мазках, собранных самостоятельно, исследователи объединят данные предложенной выборки из 300 женщин с выборкой из 300 женщин, включенных в MISPII, в общую выборку из 600 женщин. проверить эту гипотезу. Процедуры набора участников и тестирования ДНК ВПЧ в обоих исследованиях идентичны, что позволяет нам объединить две исследуемые популяции для увеличения статистической мощности. По оценкам исследователей, из 600 женщин 180 (30%) будут ВИЧ-инфицированы. Исследователи ожидают, что среди 180 ВИЧ-инфицированных женщин 70 женщин (39%) будут иметь положительный тест ДНК HR-ВПЧ, и среди них у 17% (12 женщин) будет подтвержденный биопсией CIN2/3+, и у 110 женщин (61% ) иметь отрицательный тест HR-ДНК, и среди них 2% (2 женщины) имеют подтвержденный биопсией CIN2/3+.

Предлагаемый нами размер выборки в 180 ВИЧ-инфицированных женщин (90 ВИЧ-инфицированных женщин из текущей предлагаемой выборки в 300 женщин плюс 90 ВИЧ-инфицированных женщин из 300 женщин, уже включенных в MISP-II) обеспечит 89%-ную способность обнаружить значительная разница в подтвержденных биопсией (CIN2/3+) аномалиях VIA между ВИЧ-инфицированными женщинами с положительной ДНК HR-HPV и отрицательными по ДНК HR-HPV при двустороннем уровне значимости 0,05 на основе точного критерия Фишера.

Исследователи требуют, чтобы вакциной против ВПЧ вакцинировали 2000 девочек в возрасте от 9 до 14 лет; потребуются две дозы вакцины. Таким образом, следователи запрашивают 4000 доз вакцины.

Реакции в месте инъекции. В течение 24 часов с группой протоколистов следует связаться в случае любых нежелательных явлений (НЯ) 3 или 4 степени (например, реакции в месте инъекции, повышение температуры после вакцинации, возникающих в любой момент во время участия в исследовании), которые считаются определенно, возможными или вероятными. связанные с вакцинацией. Данному участнику не следует вводить дальнейшие вакцины до консультации с соисследователем Зоны доктором Оменге Оранго, номер телефона 0722 609132. В случае реакций на инъекции, которые считаются опасными для жизни, следует немедленно уведомить группу протокола. Человека, получившего вакцину, следует немедленно доставить в клинику для обследования и лечения. Никакие дополнительные прививки этому участнику делаться не будут.

Другие нежелательные явления

Следующие рекомендации будут использоваться для лечения НЯ, которые, как предполагается, по крайней мере, возможно связаны с вакцинами:

• Токсичность/НЯ 1 или 2 степени. Участники, у которых развивается НЯ 1 или 2 степени, могут продолжить исследование вакцины. Если участник, у которого возникло НЯ 1 или 2 степени, решит навсегда прекратить лечение в рамках исследования или участие в исследовании, НЯ будет задокументировано.
• НЯ 3 или 4 степени. Участники, у которых развилось НЯ 3 или 4 степени, которое, по крайней мере, возможно, связано с вакциной, должны пройти повторную оценку этой токсичности до тех пор, пока НЯ не вернется к степени ≤2. Исследуемая вакцина может быть введена по усмотрению исследователя. Если тот же НЯ 3 или 4 степени повторяется и, по мнению исследователя, возможно, вероятно или определенно связан с исследуемой вакциной, применение исследуемой вакцины будет окончательно прекращено. Если, по мнению исследователя, НЯ НЕ было вызвано исследуемой вакциной или если явление представляет собой бессимптомное лабораторное отклонение, исследуемое лечение можно продолжить.

Осложнения, связанные с криотерапией и LEEP (петлевой электроэксцизионной процедурой). Эти осложнения будут задокументированы и сообщены ИП, а также компании Merck. Краткое описание лечения этих осложнений представлено ниже.

Вагинальное кровотечение. Кровотечение после биопсии шейки матки сначала останавливают прямым давлением с использованием сухого тампона. Если этого недостаточно, то для остановки кровотечения накладывают тампон с раствором Монселя. Послеоперационное кровотечение обычно появляется через 4-6 дней после лечения и чаще из задней губы шейки матки. Это кровотечение обычно можно остановить в клинике путем фульгурации, нанесения пасты Монселя или использования аппликатора из нитрата серебра. В редких случаях необходимо наложение шва на место кровотечения. Риск инфекции после лечения очень мал и, вероятно, может быть снижен еще больше, если отложить хирургическое лечение до тех пор, пока любая женщина с вероятным диагнозом воспалительного заболевания органов малого таза, цервицита, вагинального трихомониаза или бактериального вагиноза не пройдет адекватное лечение и не выздоровеет.

Вагинальная инфекция. Вероятность послеоперационной инфекции снижается, если (1) проводить криотерапию или LEEP только при отсутствии признаков бактериальных ИППП (инфекций, передающихся половым путем) и (2) рекомендовать женщинам воздерживаться от вагинальных половых актов в течение 6 недель после процедуры.

Кроме того, участников следует информировать о симптомах инфекции и рекомендовать вернуться в клинику в случае возникновения симптомов. Если у участника после операции наблюдаются выделения с неприятным запахом, по возможности следует провести посев и назначить эмпирическое лечение антибиотиками, эффективными при воспалительных заболеваниях органов малого таза.