Ett program för att förebygga livmoderhalscancer Kenya: övervinna hinder för vård, främja förståelse för HPV-naturhistoria (Merck-3)

Projektets ram

Utredarna kommer att använda en modifiering av det grundläggande ramverket som utvecklats för det tidigare MISP-anslaget (Merck Investigator-Initiated Studies Program) som började 2018. Detta ramverk implementerades framgångsrikt på landsbygden i Kenya och kombinerar screening av vuxna kvinnor (åldrar 30 till 55) med hjälp av HPV-DNA-testning av självvaginala pinnprover med HPV-vaccination av döttrar (i åldrarna 9 till 14 år) till mödrar som deltar i samhällsmöten .

Skäl för att genomföra den föreslagna studien

Strategier baserade på centraliserad vård har varit misslyckade för att förebygga livmoderhalscancer hos kenyanska kvinnor. HR-HPV-DNA-testning av självinsamlade vaginalprover är acceptabelt och genomförbart, och utredarna har nu visat att sådana tester kan förekomma i en lokal miljö på landsbygden i Kenya; andra grupper har visat liknande framgångar i Afrika. I studier finansierade av MISP-utmärkelser har utredarna visat att i stort sett alla kvinnor som bjudits in till samhällsmöten gick med på att anmäla sig till studierna, att få utbildning om livmoderhalscancer och att tillhandahålla en självinsamlad vaginal pinne för HR-HPV DNA-testning. Nästan alla kvinnor som deltog i samhällsmötena var villiga att få sina kvinnliga barn vaccinerade mot HPV. Utredarna har också visat att HPV-vaccin kan levereras till västra Kenya och kan ges till flickor i en lokal miljö. Utredarna vill fortsätta att använda detta ramverk i nästa MISP för att ytterligare studera användbarheten av denna strategi och för att ta itu med forskningsfrågor som kommer att belysa hindren för deltagande och kommer att börja ge information om programmets effekter.

Skälen till att utredarna vill registrera ytterligare kvinnor är följande: Först skulle utredarna också vilja utvärdera den pedagogiska aspekten av Mother-Dotter-projektet bland kvinnor och flickor när det gäller medvetenhet om livmoderhalscancer och kunskap om förebyggande. För det andra vill utredarna intensivt studera acceptansen av det samhällsbaserade programmet och definiera hindren för programmet bland kvinnor som är nyskrivna. Utredarna kommer att intervjua kvinnor och slumpmässigt utvalda barn och be dem att fylla i detaljerade frågeformulär relaterade till dessa frågor. För det andra, även om utredarna förväntade sig kunna ta itu med frågan om känslighet och specificitet för HR-HPV-testning jämfört med VIA i den första MISP (MISP-I), noterade utredarna en oväntat låg frekvens av onormal VIA hos de ursprungliga 200 kvinnorna kohort. Den andra kohorten på 300 kvinnor håller fortfarande på att utvärderas och utredarna känner ännu inte till förekomsten av onormala VIA-undersökningar. Därför måste ytterligare kvinnor registreras i en tredje våg för att ta itu med denna viktiga fråga. För det tredje har detta program gynnat samhället genom att tillhandahålla ett cancerförebyggande program som inkluderar HPV-vaccination, som de tidigare inte har haft tillgång till. Detta program har skapat förtroende mellan lokalbefolkningen och vårdgivare. Slutligen hoppas utredarna kunna lämna in en större ansökan till en organisation som Gates Foundation eller NIH för en större utmärkelse på flera år, baserat på så mycket preliminär data som kan genereras från detta projekt. Samma logik gäller för vår önskan att vaccinera ytterligare flickor via MISP-mekanismen. Utredarna har vaccinerat 2000 flickor hittills och som en del av den andra MISP (MISP-II). Eftersom exponering för aflatoxin utgör ett potentiellt folkhälsoproblem som skulle kunna omintetgöra ansträngningar att kontrollera HPV-associerade maligniteter, kommer utredarna att studera det serologiska svaret på vaccination hos flickor med kronisk exponering för aflatoxin, när de väl har avslutat vaccinationsregimen.

Utredarna kommer att studera prevalensen, HPV-typfördelningen och behandlingssvaret av AGW hos vuxna kvinnor som bor i Kenya. AGW orsakar betydande sjuklighet hos kvinnor, särskilt de som är HIV-infekterade. Få omfattande studier finns tillgängliga på kvinnor som bor i Afrika söder om Sahara. Utredarna och andra har tidigare visat att HR-HPV ofta detekteras i AGW från immunsupprimerade personer i USA, inklusive vissa människor som lever med HIV. Utredarna kommer att fastställa prevalensen av AGW hos kvinnor som deltar i det samhällsbaserade programmet och testa hypotesen att prevalensen av AGW kommer att vara betydligt högre hos HIV-infekterade kvinnor. Utredarna kommer också att testa hypotesen att HR-HPV-typer ofta kommer att detekteras i AGW från HIV-infekterade kvinnor, vilket tyder på att AGW är en reservoar för HR-HPV och överföring. Utredarna kommer också att undersöka ett mål relaterat till behandling av AGW för att avgöra om en högre misslyckandefrekvens hos HIV-infekterade kvinnor kan vara relaterad till dålig kontroll av HIV (en högre HIV-viral belastning) och upptäckt av HR-HPV i AGW.

Dessa mål bygger alltså på den infrastruktur som utredarna har skapat under de två första MISP-priscyklerna. Utredarna tror att MDP, ett samhällsbaserat tillvägagångssätt för livmoderhalscancer, kan bli standarden för västra Kenya, fungera som ett ramverk för HPV-associerad cancerkontroll och kan leda till en betydande förbättring av patientvården samt ge en möjlighet för hypotesdriven forskning.

Utredarna föreslår en hypotesdriven studie som utökar vår nya samhällsbaserade strategi för utrotning av livmoderhalscancer i Kenya. Utredarna planerar att registrera ytterligare 300 kenyanska kvinnor i åldrarna 30 till 55 år. Självinsamlade vaginalprover kommer att samlas in under gemenskapsmötena. Svabbar kommer att testas för HR-HPV-DNA vid Moi University med hjälp av Roche Cobas-analysen. Endast kvinnor som inte tidigare har deltagit i MISP I eller II kommer att registreras. Alla kvinnor kommer att bli ombedda att resa till Webuye-kliniken för VIA och bäckenundersökning, inklusive noggrann inspektion för AGW. Oavsett HIV-status kommer kvinnor med en onormal ("positiv") VIA att genomgå en biopsi i fyra kvadranter av livmoderhalsen; 20 % av kvinnorna med normal ("negativ") VIA kommer också att genomgå cervikal biopsi så att känsligheten och specificiteten för HR-HPV-testning och VIA kan bestämmas med histologiskt bevisad CIN 2/3+ som guldstandard.

Utredarna kommer att registrera 2000 flickor i åldrarna 9 till 14 till studien och administrera HPV-vaccinet vid mötena i samhället. Utredarna har visat att vaccination är genomförbart i samhällsmiljön. I den nya studien kommer alla kvinnor och flickor att bli ombedda att fylla i frågeformulär som kommer att ge data om utbildningsaspekterna och den övergripande acceptansen av MDP, och hinder relaterade till dess initiering. Dessutom kommer cirka 10 % av kvinnorna och flickorna att intervjuas i slutet av studien för att få insikter om acceptansen av det samhällsbaserade programmet jämfört med de traditionella metoderna för screening och vaccination. Utredarna vill inkludera mödrarnas och döttrarnas åsikter och önskemål i utformningen av större program i framtiden. Denna MISP, om den finansieras, kommer att hjälpa till att bygga vidare på nuvarande erfarenheter samt att svara på specifika frågor relaterade till de hypoteser som utredarna har föreslagit.

Studiestrategier för Mother Daughter Project (MDP)

Webuye är ett samhälle beläget i den västra delen av Kenya, i Bungoma County på motorvägen till Uganda. Den totala befolkningen i Webuye sub-county är cirka 25 000; det uppskattas att det finns cirka 5 000 till 6 000 kvinnor mellan 30 och 55 år. En "gemenskapsinträdestrategi" har använts för att introducera tidigare studier och för att bjuda in kvinnor till samhällsmöten. Innan studiestarten utbildades en kvinnlig kenyansk rådgivare om livmoderhalscancer, hur man utbildar kvinnor om denna malignitet och hur man instruerar kvinnor i hur man utför självinsamlade pinnprover. Byhövdingar, byäldste, kvinnor som ansågs vara samhällsledare och ledare för de lokala kyrkorna kontaktades sedan av rådgivaren och studiekoordinatorn för att diskutera målen, strategin och riskerna och fördelarna med studien. Diskussioner har fokuserat på vikten av tidig screening för livmoderhalscancer, användning av självinsamlade pinnprover för screening och vaccination av barn mot HPV.

Gemenskapsmöten och självinsamlade vaginalprover

Rådgivarna kommer att bjuda in lokala kvinnor i åldrarna 30 till 55 år och deras 9 till 14-åriga döttrar/barnbarnsbarn till möten i Webuye. Dessa möten har varit mycket framgångsrika; cirka 30 till 40 kvinnor deltar i varje möte, och många tar också med sig sina döttrar. Instruktionsbroschyren som utredarna utvecklade för den korrekta metoden för självinsamling (tillgänglig på både engelska och swahili) kommer återigen att delas med deltagarna. Kvinnor kommer att få pinnen i en privat miljö vid mötet. Självinsamlade pinnprover kommer att samlas in av rådgivaren, sedan kommer en leveransperson att transportera proverna (torrt, inget tillsatt medium) vid omgivningstemperatur till Moi Teaching and Referral Hospital (MTRH) laboratorier i Eldoret, Kenya (cirka 60 km bort). Svabbar kommer att testas för HR-HPV-DNA med Roche Cobas-analysen, ett test som ger specifik HPV 16 eller 18-detektion samt detektering av någon av 12 ytterligare onkogena typer (HPV-typerna 31, 33, 35, 39, 45, 51 52, 56, 58, 59, 66, 68). Resultaten av Cobas-analysen kommer att föras in i en RedCap-databas som utredarna tidigare skapat för den första MISP. Resultaten av Roche Cobas-analysen kommer att levereras elektroniskt till rådgivarens surfplatta, som kommer att diskutera dessa resultat med kvinnor vid efterföljande möten.

VIA och cervikal biopsi

Alla kvinnor kommer att uppmanas att gå till Webuye Clinic för VIA, som är den nuvarande standarden för vård för screening av livmoderhalscancer i Kenya. Oavsett HIV-status kommer kvinnor med en onormal ("positiv") VIA att genomgå en biopsi i fyra kvadranter av livmoderhalsen; 20 % av kvinnorna med normal ("negativ") VIA kommer också att genomgå cervikal biopsi. Alla kvinnor med onormala VIA-undersökningar kommer sedan att behandlas enligt etablerade lokala algoritmer. Vid misstanke om cancer skickas deltagaren till Gynecologic Cancer Clinic vid MTRH.

I vår framtidsvision kommer kvinnor att triageras till den lokala kliniken för VIA endast om de har en positiv Cobas Assay, och dra nytta av det höga (>99 %) negativa prediktiva värdet av Cobas Assay som tidigare fastställts i studier av HIV- oinfekterade kvinnor i U.S.A., där testet nu är FDA-godkänt för primär screening av livmoderhalscancer. Roche Cobas-analysen har dock inte testats tillräckligt på HIV-infekterade kvinnor som bor i något land, eller på HIV-oinfekterade kvinnor som bor i Afrika söder om Sahara som använder självinsamlade vaginalprover.

Biopsi av AGW

En bäckenundersökning kommer att utföras och AGW (vulvar, introital, vaginal, perineal, perianal) kommer att identifieras genom klinisk inspektion. Ett detaljerat anatomiskt diagram kommer att användas för att dokumentera platsen och storleken på misstänkta AGW. Kvinnor med skador som är misstänkta för AGW kommer att schemaläggas för gynekologgranskning. Om gynekologen anser att lesionerna överensstämmer med AGW kommer han/hon att utföra excisionsbiopsi under lokalbedövning med 1 % lidokain injicerat i lesionens bas. Hela lesionen kommer att tas bort om den är mindre än 5 mm i diameter, och de återstående lesionerna kommer att behandlas med kryoterapi, enligt Kenya-standard. Efter rengöring av det drabbade området kommer lidokain 1% att injiceras i basen av AGW, utskärningen kommer att utföras med sterila instrument, vanligtvis sax. Provet kommer att placeras i buffrat formalin och skickas till patologiavdelningen vid Moi University, där paraffininbäddade sektioner kommer att förberedas. En sektion från varje biopsiprov kommer att färgas med hematoxylin och eosin för histologisk bekräftelse, och ytterligare sektioner kommer att användas för DNA in situ hybridiseringsanalyser (Dako Laboratories eller annat lämpligt system) med antingen en kombinerad HPV 6/11-probmix, en HPV 16/18 sondblandning, eller en HPV 31/33/35/39/45/52/58 sondblandning. Sektioner kommer att bedömas positivt eller negativt för var och en av de tre probblandningarna. Detta arbete kommer sannolikt att utföras vid Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, om inte utredarna kan utbilda tekniker vid Moi University i denna metodik.

Uppföljningsbesök för AGW och screening av livmoderhalscancer

Kvinnor i studien som har biopsierade och behandlade AGW kommer att uppmanas att återvända om sex månader till Webuye Clinic för att avgöra om vårtor har återkommit. Kvinnor kommer att uppmanas att återvända till Webuye-kliniken för screening av livmoderhalscancer om ett år om de är HIV-infekterade eller om tre år om de inte är HIV-infekterade.

HPV-vaccination av flickor som ingick i studien

Kvinnor kommer att instrueras vid samhällsmöten i effektivitet, säkerhet och potentiella negativa effekter av HPV-vaccination. Vaccination mot HPV kommer att erbjudas till flickor (totalt 2000) i åldrarna 9 till 14 av kvinnor som deltar i samhällets möten. Den andra dosen av HPV-vaccinet kommer att administreras sex till tolv månader efter den första dosen vid efterföljande samhällsmöten. Noggranna register kommer att föras och alla familjer kommer att få ett register över vaccinadministreringen. Detta är särskilt viktigt eftersom Kenya startade ett anläggningsbaserat HPV-vaccinprogram för 10-åriga flickor 2019, men få flickor har hittills vaccinerats. Vårt tillvägagångssätt är viktigt eftersom många flickor inte kommer att kunna gå i skolan för att få vaccinet, eller ha möjlighet att resa till lokala anläggningar för vaccination; det är därför viktigt att lokalt baserade möjligheter till vaccination är ett alternativ i Kenya. Dessutom vaccinerar regeringsprogrammet flickor vid 10 års ålder och inkluderar inte 9-åringar så vårt projekt kommer att vara viktigt för dessa flickor.

Frågeformulär

Ett detaljerat frågeformulär (på swahili och engelska) kommer att utvecklas för att 1) ​​fastställa mammors kunskap och övertygelse om HPV och livmoderhalscancer, som kommer att administreras i början av studien och i slutet av studien, och 2) fånga upp mödrar och döttrars åsikter om alla aspekter av programmet. Mödrar kommer att tillfrågas om de självinsamlade proverna, resor till möten i samhället och kliniken, acceptansen av HPV-vaccination av döttrar. Döttrar kommer att ombes svara på frågor relaterade till vaccination; hur det samhällsbaserade förhållningssättet jämfört med ett skolbaserat program, och andra frågor. Barn kommer att fylla i frågeformuläret med hjälp av sina mammor.

Målet med detta projekt kommer att uppnås under en tvåårsperiod. Nyckelpersonal kommer att utbildas under de första fyra månaderna av projektet. Resten av det första året och det andra året kommer att ägnas åt samhällsmöten, vaccinationer och VIA-undersökningar, AGW-biopsi och behandlingar samt uppföljningsbesök.

Utredarna (Drs. Brown, Ermel, Tong, Tonui och Omenge) kommer att ansvara för att analysera studiedata.

Övervägande av provstorlek och analysplan för mål 1: Bestäm om högrisk (HR)-HPV-DNA-testning av självinsamlade vaginalprover som samlats in i en lokal miljö kan användas som ett triagesteg för screening av livmoderhalscancer hos HIV-infekterade kvinnor i Kenya .

Hypotes: HIV-infekterade kvinnor med negativa HR-HPV DNA-tester har likformigt antingen 1) normala VIA-undersökningar eller 2) falskt onormala VIA-undersökningar.

Utredarna kommer att utvärdera HR-HPV-DNA-testning av självinsamlade vaginalprover som ett triagesteg för VIA bland HIV-infekterade kenyanska kvinnor på landsbygden. Vår hypotes är att HIV-infekterade kvinnor med negativa HR-HPV DNA-tester kommer att ha normala VIA-undersökningar eller falskt onormala VIA-undersökningar (alla kvinnor med onormala VIA-undersökningar kommer att genomgå cervikal biopsi).

Övervägande av provstorlek: Utredarna kommer att registrera 300 vuxna kvinnor i denna studie. Utredarna förväntar sig att 30 % (90 kvinnor) är HIV-smittade. Av de 90 HIV-infekterade kvinnorna förväntar sig utredarna att 39 % (35 kvinnor) ska ha ett positivt HR-HPV DNA-test och 61 % (55 kvinnor) att ha ett negativt HR-HPV DNA-test, baserat på data från pilotprojektet studie. Av de 35 kvinnorna med ett positivt HR-HPV DNA-test förväntar sig utredarna att 30 % (11 kvinnor) kommer att ha en onormal VIA, och av dessa 11 kvinnor kommer 50 % (6 kvinnor) att ha biopsibeprövad CIN2/3+. Av de 55 kvinnorna med ett negativt HR-HPV DNA-test förväntar sig utredarna att 4 % (2 kvinnor) kommer att ha en onormal VIA, och av dessa 2 kvinnor kommer 1 kvinna att ha biopsibevisat CIN 2/3+. Således förväntar sig utredarna bland 90 HIV-infekterade kvinnor att 17 % kvinnor med positiva HR-HPV DNA-tester och 2 % kvinnor med negativa HR-HPV DNA-tester kommer att ha biopsibeprövad CIN2/3+.

För att analysera testegenskaperna för HPV-DNA-tester av självinsamlade vaginalprover, kommer utredarna att kombinera data från det föreslagna urvalet på 300 kvinnor med provet på 300 kvinnor som har registrerats i MISPII till ett totalt urval av 600 kvinnor till testa denna hypotes. Procedurerna för registrering och HPV-DNA-testning är identiska mellan de två studierna, vilket gör att vi kan slå samman de två studiepopulationerna för att öka den statistiska kraften. Av de 600 kvinnorna förväntar sig utredarna att 180 (30 %) kvinnor är HIV-smittade. Bland de 180 HIV-infekterade kvinnorna förväntar sig utredarna att 70 kvinnor (39 %) ska ha ett positivt HR-HPV DNA-test och bland dem 17 % (12 kvinnor) att ha biopsibevisat CIN2/3+ och 110 kvinnor (61 % ) för att ha ett negativt HR-DNA-test och bland dem 2% (2 kvinnor) för att få biopsi bevisat CIN2/3+.

Vår föreslagna urvalsstorlek på 180 HIV-infekterade kvinnor (90 HIV-infekterade kvinnor från det nuvarande föreslagna urvalet av 300 kvinnor plus 90 HIV-infekterade kvinnor från de redan inskrivna 300 kvinnorna i MISP-II) kommer att ge 89 % kraft att upptäcka en signifikant skillnad i biopsibeprövad (CIN2/3+) VIA-avvikelse mellan HR-HPV DNA-positiva och HR-HPV DNA-negativa HIV-infekterade kvinnor på en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05 baserat på Fishers exakta test.

Utredarna begär att HPV-vaccinet ska vaccinera 2000 flickor i åldrarna 9 till 14; två doser vaccin kommer att krävas. Sålunda begär utredarna 4000 vaccindoser.

Reaktioner på injektionsstället Protokollteamet bör kontaktas inom 24 timmar för eventuella biverkningar av grad 3 eller 4 (t.ex. reaktioner på injektionsstället, förhöjda temperaturer efter vaccination som inträffar när som helst under studiedeltagandet) tänkbara, möjligen eller troligen relaterat till vaccination. Ytterligare vacciner bör inte ges till den deltagaren innan samråd med webbplatsens medutredare, Dr. Omenge Orang'o, telefonnummer 0722 609132. För injektionsreaktioner som bedöms vara livshotande ska protokollteamet meddelas omedelbart. Personen som får vaccinet ska omedelbart föras till en klinik för utvärdering och behandling. Inga ytterligare vaccinationer ska ges till den deltagaren.

Andra negativa händelser

Följande riktlinjer kommer att användas för hanteringen av biverkningar som anses vara åtminstone möjligen relaterade till vacciner:

• Grad 1 eller 2 toxicitet/AE Deltagare som utvecklar en grad 1 eller 2 AE kan fortsätta studievaccinet. Om en deltagare som upplever en grad 1 eller 2 AE väljer att permanent avbryta studiebehandling eller studiedeltagande, kommer AE att dokumenteras.
• Grad 3 eller 4 AE Deltagare som utvecklar en grad 3 eller 4 AE som åtminstone möjligen är relaterad till vaccinet bör omvärderas med avseende på den toxiciteten tills AE återgår till grad ≤2. Studievaccinet kan ges efter platsundersökarens gottfinnande. Om samma grad 3 eller 4 AE återkommer och av utredaren anses vara möjligen, troligen eller definitivt relaterad till studievaccinet, kommer studievaccinet att avbrytas permanent. Om, enligt utredarens uppfattning, biverkningarna INTE har orsakats av studievaccinet eller om händelsen är en asymtomatisk laboratorieavvikelse, kan studiebehandlingen fortsätta.

Kryoterapi- och LEEP-relaterade komplikationer (loopelektro-excisionsprocedur) Dessa komplikationer kommer att dokumenteras och rapporteras till PI:erna såväl som Merck. En kort sammanfattning av behandlingen för dessa komplikationer ges nedan.

Vaginal blödning Blödning efter cervikal biopsi kommer först att kontrolleras med direkt tryck med en torr pinne. Om detta inte är tillräckligt, kommer en pinne med Monsels lösning att appliceras för att stoppa blödningen. Vid postoperativ blödning uppträder den vanligtvis 4-6 dagar efter behandling och ofta från livmoderhalsläppen. Denna blödning kan vanligtvis kontrolleras på kliniken genom fulguration, applicering av Monsels pasta eller med hjälp av en silvernitratapplikator. I sällsynta fall är det nödvändigt att placera en sutur vid blödningsstället. Risken för infektion efter behandling är mycket liten och kan sannolikt minskas ännu mer genom att skjuta upp kirurgisk behandling tills någon kvinna med en sannolik diagnos av bäckeninflammatorisk sjukdom, cervicit, vaginal trichomoniasis eller bakteriell vaginos har behandlats och återhämtat sig på ett adekvat sätt.

Vaginal infektion Risken för postoperativ infektion minskar genom att (1) endast utföra kryoterapi eller LEEP när det inte finns några tecken på bakteriella STI (sexuellt överförbara infektioner) och (2) råda kvinnor att avstå från vaginalt samlag under 6 veckor efter ingreppet.

Dessutom ska deltagarna informeras om symtom på infektion och uppmanas att återvända till kliniken om symtomen uppstår. Om en deltagare postoperativt presenterar sig med en illaluktande flytning, bör den om möjligt odlas och empirisk behandling förskrivas med antibiotika som är effektiva mot bäckeninflammatorisk sjukdom.