Ein Programm zur Prävention von Gebärmutterhalskrebs in Kenia: Hindernisse bei der Pflege überwinden und das Verständnis für den natürlichen Verlauf von HPV fördern (Merck-3)

Projektrahmen

Die Forscher werden eine Modifikation des Grundrahmens nutzen, der für das vorherige MISP-Stipendium (Merck Investigator-Initiated Studies Program) entwickelt wurde, das 2018 begann. Dieser Rahmen wurde erfolgreich in einer ländlichen Gemeinde in Kenia umgesetzt und kombiniert das Screening erwachsener Frauen (im Alter von 30 bis 55 Jahren) mithilfe von HPV-DNA-Tests aus vaginalen Abstrichen mit der HPV-Impfung von Töchtern (im Alter von 9 bis 14 Jahren) von Müttern, die an Gemeindetreffen teilnehmen .

Begründung für die Durchführung der vorgeschlagenen Studie

Strategien, die auf einer zentralisierten Versorgung basieren, waren bei der Prävention von Gebärmutterhalskrebs bei kenianischen Frauen erfolglos. HR-HPV-DNA-Tests von selbst entnommenen Vaginalabstrichen sind akzeptabel und machbar, und die Forscher haben nun gezeigt, dass solche Tests in einer gemeinschaftlichen Umgebung im ländlichen Kenia durchgeführt werden können; Andere Gruppen haben in Afrika ähnliche Erfolge erzielt. In durch MISP-Preise finanzierten Studien haben die Forscher gezeigt, dass im Wesentlichen alle zu Gemeindetreffen eingeladenen Frauen zustimmten, sich an den Studien anzumelden, Aufklärung über Gebärmutterhalskrebs zu erhalten und einen selbst entnommenen Vaginalabstrich für HR-HPV-DNA-Tests zur Verfügung zu stellen. Fast alle Frauen, die an den Gemeindetreffen teilnahmen, waren bereit, ihre weiblichen Kinder gegen HPV impfen zu lassen. Die Forscher haben auch gezeigt, dass der HPV-Impfstoff nach Westkenia geliefert und Mädchen in einem gemeinschaftlichen Umfeld verabreicht werden kann. Die Forscher möchten diesen Rahmen im nächsten MISP weiterhin verwenden, um den Nutzen dieser Strategie weiter zu untersuchen und Forschungsfragen zu beantworten, die die Hindernisse für die Teilnahme aufklären und beginnen, Informationen über die Auswirkungen des Programms bereitzustellen.

Die Gründe, warum die Ermittler zusätzliche Frauen einschreiben wollen, sind folgende: Erstens möchten die Ermittler auch den pädagogischen Aspekt des Mutter-Tochter-Projekts bei Frauen und Mädchen im Hinblick auf das Bewusstsein für Gebärmutterhalskrebs und das Wissen über Prävention bewerten. Zweitens möchten die Forscher die Akzeptanz des Community-basierten Programms intensiv untersuchen und die Hindernisse des Programms bei neu eingeschriebenen Frauen definieren. Die Ermittler werden Frauen und zufällig ausgewählte Kinder befragen und sie bitten, detaillierte Fragebögen zu diesen Themen auszufüllen. Zweitens: Obwohl die Forscher damit rechneten, die Frage der Sensitivität und Spezifität von HR-HPV-Tests im Vergleich zu VIA im ersten MISP (MISP-I) ansprechen zu können, stellten sie bei den ursprünglichen 200 Frauen eine unerwartet niedrige Rate abnormaler VIA fest Kohorte. Die zweite Kohorte von 300 Frauen wird noch evaluiert und die Forscher kennen die Häufigkeit abnormaler VIA-Untersuchungen noch nicht. Daher müssen in einer dritten Welle weitere Frauen aufgenommen werden, um diese wichtige Frage zu beantworten. Drittens kam dieses Programm der Gemeinschaft zugute, indem es ein Krebspräventionsprogramm bereitstellte, das eine HPV-Impfung umfasst, zu der sie zuvor keinen Zugang hatte. Dieses Programm hat Vertrauen zwischen der lokalen Bevölkerung und den Betreuern geschaffen. Schließlich hoffen die Forscher, bei einer Organisation wie der Gates Foundation oder dem NIH einen größeren Antrag für eine größere, mehrere Jahre dauernde Förderung einzureichen, der auf so vielen vorläufigen Daten basiert, wie aus diesem Projekt gewonnen werden können. Die gleiche Begründung gilt für unseren Wunsch, mehr Mädchen über den MISP-Mechanismus zu impfen. Die Forscher haben bisher 2000 Mädchen im Rahmen des zweiten MISP (MISP-II) geimpft. Da die Aflatoxin-Exposition ein potenzielles Problem für die öffentliche Gesundheit darstellt, das die Bemühungen zur Bekämpfung HPV-assoziierter bösartiger Erkrankungen zunichte machen könnte, werden die Forscher die serologische Reaktion auf die Impfung bei Mädchen mit chronischer Aflatoxin-Exposition untersuchen, sobald sie die Impfung abgeschlossen haben.

Die Forscher werden die Prävalenz, die Verteilung des HPV-Typs und das Ansprechen auf die Behandlung von AGWs bei erwachsenen Frauen in Kenia untersuchen. AGWs verursachen eine erhebliche Morbidität bei Frauen, insbesondere bei HIV-infizierten. Es liegen nur wenige umfassende Studien zu Frauen vor, die in Afrika südlich der Sahara leben. Die Forscher und andere haben zuvor gezeigt, dass HR-HPV häufig in AGWs von immunsupprimierten Menschen in den Vereinigten Staaten nachgewiesen wird, darunter auch einige Menschen, die mit HIV leben. Die Forscher werden die Prävalenz von AGW bei Frauen bestimmen, die am gemeindebasierten Programm teilnehmen, und die Hypothese testen, dass die Prävalenz von AGW bei HIV-infizierten Frauen erheblich höher sein wird. Die Forscher werden auch die Hypothese testen, dass HR-HPV-Typen häufig in AGW von HIV-infizierten Frauen nachgewiesen werden, was darauf hindeutet, dass AGWs ein Reservoir für HR-HPV und Übertragung sind. Die Forscher werden auch ein Ziel im Zusammenhang mit der Behandlung von AGWs untersuchen, um festzustellen, ob eine höhere Ausfallrate bei HIV-infizierten Frauen möglicherweise mit einer schlechten HIV-Kontrolle (einer höheren HIV-Viruslast) und dem Nachweis von HR-HPV in den AGWs zusammenhängt.

Somit bauen diese Ziele auf der Infrastruktur auf, die die Forscher in den ersten beiden MISP-Vergabezyklen geschaffen haben. Die Forscher glauben, dass das MDP, ein gemeinschaftsbasierter Ansatz zur Behandlung von Gebärmutterhalskrebs, zum Standard für Westkenia werden kann, als Rahmen für die HPV-assoziierte Krebsbekämpfung fungieren und zu einer erheblichen Verbesserung der Patientenversorgung führen und eine Chance bieten kann hypothesengetriebene Forschung.

Die Forscher schlagen eine hypothesengesteuerte Studie vor, die unseren neuartigen gemeinschaftsbasierten Ansatz zur Ausrottung von Gebärmutterhalskrebs in Kenia erweitert. Die Ermittler planen, 300 weitere kenianische Frauen im Alter zwischen 30 und 55 Jahren aufzunehmen. Während der Community-Treffen werden selbst entnommene Vaginalabstriche gesammelt. Abstrichtupfer werden an der Moi University mit dem Roche Cobas Assay auf HR-HPV-DNA getestet. Es werden nur Frauen eingeschrieben, die zuvor noch nicht an MISP I oder II teilgenommen haben. Alle Frauen werden gebeten, zur VIA- und Beckenuntersuchung, einschließlich einer sorgfältigen Untersuchung auf AGWs, in die Webuye-Klinik zu reisen. Unabhängig vom HIV-Status werden Frauen mit einer abnormalen („positiven“) VIA einer Vierquadranten-Stanzbiopsie des Gebärmutterhalses unterzogen; 20 % der Frauen mit normalem („negativem“) VIA werden sich auch einer Zervixbiopsie unterziehen, damit die Sensitivität und Spezifität des HR-HPV-Tests und des VIA anhand des histologisch nachgewiesenen CIN 2/3+ als Goldstandard bestimmt werden kann.

Die Forscher werden 2000 Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren in die Studie aufnehmen und den HPV-Impfstoff bei den Gemeindetreffen verabreichen. Die Forscher haben gezeigt, dass eine Impfung im gemeinschaftlichen Umfeld machbar ist. In der neuen Studie werden alle Frauen und Mädchen gebeten, Fragebögen auszufüllen, die Daten über die Bildungsaspekte und die allgemeine Akzeptanz des MDP sowie über Hindernisse im Zusammenhang mit seiner Einführung liefern. Darüber hinaus werden am Ende der Studie etwa 10 % der Frauen und Mädchen befragt, um Einblicke in die Akzeptanz des gemeindebasierten Programms im Vergleich zu den herkömmlichen Methoden des Screenings und der Impfung zu gewinnen. Die Forscher möchten die Meinungen und Wünsche der Mütter und Töchter in die Gestaltung künftiger größerer Programme einbeziehen. Dieses MISP wird, sofern es finanziert wird, dazu beitragen, auf aktuellen Erfahrungen aufzubauen und spezifische Fragen im Zusammenhang mit den von den Forschern vorgeschlagenen Hypothesen zu beantworten.

Studienstrategien des Mother Daughter Project (MDP)

Webuye ist eine Gemeinde im Westen Kenias, im Bungoma County an der Autobahn nach Uganda. Die Gesamtbevölkerung des Unterbezirks Webuye beträgt etwa 25.000; Schätzungen zufolge gibt es etwa 5.000 bis 6.000 Frauen im Alter zwischen 30 und 55 Jahren. Eine „Community-Entry-Strategie“ wurde genutzt, um die bisherigen Studien vorzustellen und Frauen zu Community-Treffen einzuladen. Vor Beginn der Studie wurde eine kenianische Beraterin über Gebärmutterhalskrebs, die Aufklärung von Frauen über diese bösartige Erkrankung und die Anleitung von Frauen zur Durchführung selbst entnommener Abstriche geschult. Anschließend wandte sich der Berater und Studienkoordinator an Dorfvorsteher, Dorfälteste, Frauen, die als Gemeindeleiterinnen gelten, und Leiter der örtlichen Kirchen, um die Ziele, die Strategie sowie die Risiken und Vorteile der Studie zu besprechen. Die Diskussionen konzentrierten sich auf die Bedeutung der Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs, die Verwendung selbst entnommener Abstriche für das Screening und die Impfung von Kindern gegen HPV.

Community-Treffen und selbst gesammelte Vaginalabstriche

Die Berater werden einheimische Frauen im Alter von 30 bis 55 Jahren und ihre 9 bis 14-jährigen Töchter/Enkelinnen zu Treffen in Webuye einladen. Diese Treffen waren sehr erfolgreich; An jedem Treffen nehmen etwa 30 bis 40 Frauen teil, viele bringen auch ihre Töchter mit. Die Lehrbroschüre, die die Ermittler für die ordnungsgemäße Selbstsammelmethode entwickelt haben (sowohl auf Englisch als auch auf Suaheli verfügbar), wird den Teilnehmern erneut zur Verfügung gestellt. Frauen erhalten den Abstrich im privaten Rahmen beim Treffen. Selbst gesammelte Abstriche werden vom Berater eingesammelt, dann transportiert ein Zusteller die Abstriche (trocken, ohne Zusatz von Medium) bei Umgebungstemperatur zu den Labors des Moi Teaching and Referral Hospital (MTRH) in Eldoret, Kenia (ca. 60 km entfernt). Abstrichtupfer werden mit dem Roche Cobas Assay auf HR-HPV-DNA getestet, einem Test, der einen spezifischen Nachweis von HPV 16 oder 18 sowie den Nachweis von 12 weiteren onkogenen Typen (HPV-Typen 31, 33, 35, 39, 45, 51) ermöglicht , 52, 56, 58, 59, 66, 68). Die Ergebnisse des Cobas-Assays werden in eine RedCap-Datenbank eingegeben, die die Forscher zuvor für das erste MISP erstellt haben. Die Ergebnisse des Roche-Cobas-Assays werden elektronisch an das Tablet des Beraters übermittelt, der diese Ergebnisse bei späteren Gemeindetreffen mit den Frauen besprechen wird.

VIA und Zervixbiopsie

Alle Frauen werden gebeten, für VIA in die Webuye-Klinik zu gehen, was in Kenia der derzeitige Standard für die Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs ist. Unabhängig vom HIV-Status werden Frauen mit einer abnormalen („positiven“) VIA einer Vierquadranten-Stanzbiopsie des Gebärmutterhalses unterzogen; 20 % der Frauen mit normaler („negativer“) VIA werden sich auch einer Gebärmutterhalsbiopsie unterziehen. Alle Frauen mit auffälligen VIA-Untersuchungen werden dann nach etablierten lokalen Algorithmen behandelt. Bei Verdacht auf Krebs wird der Teilnehmer in die Klinik für gynäkologische Krebserkrankungen am MTRH überwiesen.

In unserer Vision für die Zukunft werden Frauen nur dann wegen VIA in die örtliche Klinik eingeliefert, wenn ihr Cobas-Assay positiv ausfällt. Dabei nutzen wir den hohen (>99 %) negativen Vorhersagewert des Cobas-Assays, der bereits in HIV-Studien nachgewiesen wurde. nichtinfizierte Frauen in den USA, wo der Test jetzt von der FDA für die primäre Gebärmutterhalskrebs-Früherkennung zugelassen ist. Allerdings wurde der Roche Cobas Assay weder bei HIV-infizierten Frauen in irgendeinem Land noch bei nicht HIV-infizierten Frauen in Subsahara-Afrika unter Verwendung selbst entnommener Vaginalabstriche ausreichend getestet.

Biopsie von AGWs

Es wird eine gynäkologische Untersuchung durchgeführt und AGWs (vulva, introital, vaginal, perineal, perianal) werden durch klinische Untersuchung identifiziert. Eine detaillierte anatomische Karte wird verwendet, um die Lage und Größe vermuteter AGWs zu dokumentieren. Bei Frauen mit AGW-verdächtigen Läsionen wird eine gynäkologische Untersuchung eingeplant. Wenn der Gynäkologe glaubt, dass die Läsionen mit AGW übereinstimmen, führt er/sie eine Exzisionsbiopsie unter örtlicher Betäubung durch, wobei 1 % Lidocain in die Basis der Läsion injiziert wird. Die gesamte Läsion wird entfernt, wenn sie einen Durchmesser von weniger als 5 mm hat, und die verbleibenden Läsionen werden gemäß Kenia-Standard mit Kryotherapie behandelt. Nach der Reinigung des betroffenen Bereichs wird Lidocain 1 % in die Basis des AGW injiziert, die Exzision erfolgt mit sterilen Instrumenten, in der Regel einer Schere. Die Probe wird in gepuffertes Formalin gegeben und an die Pathologieabteilung der Moi-Universität geschickt, wo in Paraffin eingebettete Schnitte hergestellt werden. Ein Abschnitt jeder Biopsieprobe wird zur histologischen Bestätigung mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt, und zusätzliche Abschnitte werden für DNA-in-situ-Hybridisierungstests (Dako Laboratories oder ein anderes geeignetes System) verwendet, wobei entweder eine kombinierte HPV 6/11-Sondenmischung oder ein HPV verwendet wird 16/18-Sondenmischung oder eine HPV 31/33/35/39/45/52/58-Sondenmischung. Die Schnitte werden für jede der drei Sondenmischungen positiv oder negativ bewertet. Diese Arbeit wird wahrscheinlich an der Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, durchgeführt, es sei denn, die Forscher können Techniker an der Moi University in dieser Methodik schulen.

Nachuntersuchungen für AGWs und Gebärmutterhalskrebs-Screening

Frauen in der Studie, bei denen AGWs biopsiert und behandelt wurden, werden gebeten, nach sechs Monaten zur Webuye-Klinik zurückzukehren, um festzustellen, ob die Warzen erneut aufgetreten sind. Frauen werden gebeten, nach einem Jahr zur Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs in die Webuye-Klinik zurückzukehren, wenn sie HIV-infiziert sind, oder nach drei Jahren, wenn sie nicht HIV-infiziert sind.

HPV-Impfung der an der Studie teilnehmenden Mädchen

Frauen werden bei den Gemeindeversammlungen über die Wirksamkeit, Sicherheit und mögliche Nebenwirkungen der HPV-Impfung aufgeklärt. Den Mädchen (insgesamt 2000) im Alter von 9 bis 14 Jahren, die an den Gemeindetreffen teilnehmen, wird eine Impfung gegen HPV angeboten. Die zweite Dosis des HPV-Impfstoffs wird sechs bis zwölf Monate nach der ersten Dosis bei nachfolgenden Gemeindetreffen verabreicht. Es werden sorgfältige Aufzeichnungen geführt und allen Familien wird eine Aufzeichnung über die Verabreichung des Impfstoffs ausgehändigt. Dies ist besonders wichtig, da Kenia 2019 ein einrichtungsbasiertes HPV-Impfprogramm für 10-jährige Mädchen gestartet hat, bisher jedoch nur wenige Mädchen geimpft wurden. Unser Ansatz ist wichtig, da viele Mädchen nicht in der Lage sein werden, zur Schule zu gehen, um sich impfen zu lassen, oder die Mittel haben, zur Impfung zu örtlichen Einrichtungen zu reisen. Daher ist es wichtig, dass in Kenia gemeindebasierte Impfmöglichkeiten eine Option sind. Darüber hinaus impft das Regierungsprogramm Mädchen im Alter von 10 Jahren und schließt 9-Jährige nicht ein, sodass unser Projekt für diese Mädchen wichtig sein wird.

Fragebögen

Es wird ein detaillierter Fragebogen (auf Suaheli und Englisch) entwickelt, um 1) das Wissen und die Überzeugungen von Müttern über HPV und Gebärmutterhalskrebs zu ermitteln, der zu Beginn der Studie und am Ende der Studie verabreicht wird, und 2) die zu erfassen Meinungen von Müttern und Töchtern zu allen Aspekten des Programms. Mütter werden zu den selbst entnommenen Abstrichtupfern, der Fahrt zu Gemeindeversammlungen und der Klinik sowie zur Akzeptanz der HPV-Impfung ihrer Töchter befragt. Töchter werden gebeten, Fragen im Zusammenhang mit Impfungen zu beantworten; Wie der gemeinschaftsbasierte Ansatz im Vergleich zu einem schulbasierten Programm und andere Fragen. Die Kinder füllen den Fragebogen mit Hilfe ihrer Mütter aus.

Die Ziele dieses Projekts werden innerhalb eines Zeitraums von zwei Jahren erreicht. Schlüsselpersonal wird in den ersten vier Monaten des Projekts geschult. Der Rest des ersten und des zweiten Jahres wird Gemeindetreffen, Impfungen und VIA-Untersuchungen, AGW-Biopsie und -Behandlungen sowie Nachuntersuchungen gewidmet sein.

Die Ermittler (Dr. Brown, Ermel, Tong, Tonui und Omenge) werden für die Analyse der Studiendaten verantwortlich sein.

Berücksichtigung der Stichprobengröße und Analyseplan für Ziel 1: Bestimmen Sie, ob Hochrisiko-HPV-DNA-Tests von selbst gesammelten Vaginalabstrichen, die in einer Gemeinschaftsumgebung gesammelt wurden, als Triage-Schritt zum Screening auf Gebärmutterhalskrebs bei HIV-infizierten Frauen in Kenia verwendet werden können .

Hypothese: HIV-infizierte Frauen mit negativen HR-HPV-DNA-Tests haben einheitlich entweder 1) normale VIA-Untersuchungen oder 2) falsch abnormale VIA-Untersuchungen.

Die Forscher werden HR-HPV-DNA-Tests von selbst gesammelten Vaginalabstrichen als Triage-Schritt für VIA bei HIV-infizierten Frauen in ländlichen Gebieten Kenias evaluieren. Unsere Hypothese ist, dass bei HIV-infizierten Frauen mit negativen HR-HPV-DNA-Tests normale VIA-Untersuchungen oder falsch-abnormale VIA-Untersuchungen durchgeführt werden (alle Frauen mit abnormalen VIA-Untersuchungen werden einer Gebärmutterhalsbiopsie unterzogen).

Berücksichtigung der Stichprobengröße: Die Forscher werden 300 erwachsene Frauen in diese Studie aufnehmen. Die Ermittler gehen davon aus, dass 30 % (90 Frauen) HIV-infiziert sind. Von den 90 HIV-infizierten Frauen erwarten die Forscher basierend auf den Daten des Pilotprojekts, dass 39 % (35 Frauen) einen positiven HR-HPV-DNA-Test und 61 % (55 Frauen) einen negativen HR-HPV-DNA-Test haben Studie. Von den 35 Frauen mit einem positiven HR-HPV-DNA-Test gehen die Forscher davon aus, dass 30 % (11 Frauen) eine abnormale VIA haben werden, und von diesen 11 Frauen werden 50 % (6 Frauen) eine durch Biopsie nachgewiesene CIN2/3+ aufweisen. Von den 55 Frauen mit einem negativen HR-HPV-DNA-Test gehen die Forscher davon aus, dass 4 % (2 Frauen) eine abnormale VIA haben werden, und von diesen 2 Frauen wird bei 1 Frau eine bioptisch nachgewiesene CIN 2/3+ vorliegen. Daher erwarten die Ermittler, dass unter 90 HIV-infizierten Frauen 17 % der Frauen mit positiven HR-HPV-DNA-Tests und 2 % der Frauen mit negativen HR-HPV-DNA-Tests durch eine Biopsie CIN2/3+ nachgewiesen werden.

Um die Testeigenschaften des HPV-DNA-Tests von selbst gesammelten Vaginalabstrichen zu analysieren, werden die Forscher die Daten aus der vorgeschlagenen Stichprobe von 300 Frauen mit der Stichprobe von 300 Frauen, die im MISPII aufgenommen wurden, zu einer Gesamtstichprobe von 600 Frauen kombinieren Testen Sie diese Hypothese. Die Einschreibungs- und HPV-DNA-Testverfahren sind in beiden Studien identisch, sodass wir die beiden Studienpopulationen zusammenführen können, um die statistische Aussagekraft zu erhöhen. Von den 600 Frauen gehen die Ermittler davon aus, dass 180 (30 %) Frauen HIV-infiziert sind. Von den 180 HIV-infizierten Frauen gehen die Forscher davon aus, dass 70 Frauen (39 %) einen positiven HR-HPV-DNA-Test haben und 17 % (12 Frauen) von ihnen eine durch Biopsie nachgewiesene CIN2/3+ haben und 110 Frauen (61 % ) einen negativen HR-DNA-Test haben und bei 2 % (2 Frauen) wurde durch eine Biopsie ein CIN2/3+ nachgewiesen.

Unsere vorgeschlagene Stichprobengröße von 180 HIV-infizierten Frauen (90 HIV-infizierte Frauen aus der aktuell vorgeschlagenen Stichprobe von 300 Frauen plus 90 HIV-infizierte Frauen aus den bereits 300 im MISP-II eingeschriebenen Frauen) wird eine Nachweisleistung von 89 % bieten signifikanter Unterschied in der durch Biopsie nachgewiesenen (CIN2/3+) VIA-Anomalie zwischen HR-HPV-DNA-positiven und HR-HPV-DNA-negativen HIV-infizierten Frauen auf einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 basierend auf dem genauen Fisher-Test.

Die Forscher fordern den HPV-Impfstoff zur Impfung von 2000 Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren; Es sind zwei Impfdosen erforderlich. Daher fordern die Ermittler 4000 Impfdosen.

Reaktionen an der Injektionsstelle Das Protokollteam sollte innerhalb von 24 Stunden kontaktiert werden, wenn unerwünschte Ereignisse (UE) 3. oder 4. Grades (z. B. Reaktionen an der Injektionsstelle, erhöhte Temperaturen nach der Impfung, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studienteilnahme auftreten) als definitiv, möglicherweise oder wahrscheinlich angesehen werden im Zusammenhang mit Impfungen. Weitere Impfungen sollten diesem Teilnehmer nicht vor Rücksprache mit dem Co-Ermittler des Standorts, Dr. Omenge Orang'o, Telefonnummer 0722 609132, verabreicht werden. Bei Injektionsreaktionen, die als lebensbedrohlich eingeschätzt werden, sollte das Protokollteam unverzüglich benachrichtigt werden. Die geimpfte Person sollte sofort zur Untersuchung und Behandlung in eine Klinik gebracht werden. Dem Teilnehmer werden keine zusätzlichen Impfungen verabreicht.

Andere unerwünschte Ereignisse

Die folgenden Richtlinien werden für die Behandlung von unerwünschten Ereignissen verwendet, bei denen zumindest ein möglicher Zusammenhang mit Impfungen vermutet wird:

• Toxizität/UE vom Grad 1 oder 2 Teilnehmer, die ein UE vom Grad 1 oder 2 entwickeln, können das Impfstoffstudium fortsetzen. Wenn ein Teilnehmer, bei dem ein UE vom Grad 1 oder 2 auftritt, beschließt, die Studienbehandlung oder die Studienteilnahme dauerhaft abzubrechen, wird das UE dokumentiert.
• UE vom Grad 3 oder 4 Teilnehmer, die ein UE vom Grad 3 oder 4 entwickeln, das zumindest möglicherweise im Zusammenhang mit der Impfung steht, sollten erneut auf diese Toxizität untersucht werden, bis das UE wieder auf Grad ≤ 2 fällt. Der Studienimpfstoff kann nach Ermessen des Prüfarztes verabreicht werden. Wenn das gleiche UE vom Grad 3 oder 4 erneut auftritt und der Prüfer davon ausgeht, dass es möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit dem Studienimpfstoff zusammenhängt, wird der Studienimpfstoff dauerhaft abgesetzt. Wenn nach Ansicht des Prüfers die UE NICHT durch den Studienimpfstoff verursacht wurde oder es sich bei dem Ereignis um eine asymptomatische Laboranomalie handelt, kann die Studienbehandlung fortgesetzt werden.

Kryotherapie- und LEEP-bedingte Komplikationen (Loop Electro-Excisional Procedure) Diese Komplikationen werden dokumentiert und den PIs sowie Merck gemeldet. Nachfolgend finden Sie eine kurze Zusammenfassung der Behandlung dieser Komplikationen.

Vaginale Blutungen Blutungen nach einer Zervixbiopsie werden zunächst durch direkten Druck mit einem trockenen Tupfer kontrolliert. Reicht dies nicht aus, wird ein Tupfer mit Monsel-Lösung aufgetragen, um die Blutung zu stoppen. Wenn eine postoperative Blutung auftritt, tritt sie normalerweise 4–6 Tage nach der Behandlung auf und tritt häufig an der hinteren Lippe des Gebärmutterhalses auf. Diese Blutung kann in der Klinik normalerweise durch Fulguration, das Auftragen von Monsel-Paste oder die Verwendung eines Silbernitrat-Applikatorstäbchens kontrolliert werden. In seltenen Fällen ist das Anlegen einer Naht an der Blutungsstelle erforderlich. Das Risiko einer Infektion nach der Behandlung ist sehr gering und kann wahrscheinlich noch weiter reduziert werden, indem die chirurgische Behandlung verschoben wird, bis eine Frau mit der wahrscheinlichen Diagnose einer Beckenentzündung, einer Zervizitis, einer vaginalen Trichomoniasis oder einer bakteriellen Vaginose angemessen behandelt und genesen ist.

Vaginale Infektion Das Risiko einer postoperativen Infektion wird verringert, indem (1) Kryotherapie oder LEEP nur dann durchgeführt wird, wenn keine Hinweise auf bakterielle STIs (sexuell übertragbare Infektionen) vorliegen, und (2) Frauen geraten wird, 6 Wochen nach dem Eingriff auf Vaginalverkehr zu verzichten.

Darüber hinaus sind die Teilnehmer über die Symptome einer Infektion zu informieren und zu ermutigen, bei Auftreten der Symptome in die Klinik zurückzukehren. Wenn sich ein Teilnehmer postoperativ mit einem übelriechenden Ausfluss vorstellt, sollte dieser nach Möglichkeit kultiviert und eine empirische Behandlung mit Antibiotika verordnet werden, die bei entzündlichen Erkrankungen des Beckens wirksam sind.