천식 임상 연구 네트워크(ACRN)

배경:

천식은 미국에서 이환율과 사망률의 점점 더 심각한 원인이 되고 있습니다. 약 1,200만 명의 천식 환자가 있으며, 이 질병은 남녀 모두에게 영향을 미치고 모든 인종 및 민족 집단에 영향을 미칩니다. 천식은 여러 가지 요인(예: 알레르겐, 약물, 화학 물질, 운동, 찬 공기, 감염 및 감정)에 의해 유발되는 다양한 병인의 복잡한 질병으로 천식 치료를 어렵고 때로는 복잡하게 만드는 것으로 인식되고 있습니다. 증상을 치료 및 조절하는 약물(베타-아드레날린 작용제, 테오필린, 항콜린제와 같은 기관지확장제) 및 기저 기도 염증을 조절하는 것으로 생각되는 약물(예: 흡입 및 전신 코르티코스테로이드, 크로몰린 나트륨 및 네도크로밀)을 포함한 여러 약물이 종종 필수의.

천식의 병인학 및 병리생리학에 대한 이해와 새로운 치료 방식의 발전에도 불구하고 모든 연령대에서 천식의 유병률, 중증도 및 사망률은 지난 10년 동안 증가했습니다. 사망률은 도시 및 농촌 소수 민족 인구에서 불균형적으로 높습니다. 천식으로 인한 입원은 지난 20년 동안 성인의 경우 2배, 어린이의 경우 5배 증가했습니다. 천식은 환자와 그 가족, 의료 시스템 및 사회 전체에 계속해서 큰 부담을 주고 있습니다. 따라서 이 증가하는 문제를 완화하는 데 도움이 되는 새로운 접근 방식이 필요합니다.

이 시점에서 특히 중요한 요구 사항은 천식에 대한 신규 및 기존 치료 접근법의 신속한 평가와 의료 커뮤니티에 대한 실험실 및 임상 결과의 보급을 위한 메커니즘입니다. ACRN(천식 임상 연구 네트워크) 프로그램은 조정되고 종합적인 환경에서 공통 프로토콜을 사용하는 임상 연구를 수행하는 상호 작용하는 천식 임상 그룹의 네트워크 개발을 통해 이를 달성하고자 합니다. 이를 통해 다양한 인구 및 연령 그룹의 적절한 수의 특성이 잘 알려진 환자에게 즉시 접근할 수 있습니다. 또한 여러 치료 연구를 수행하기 위해 필요한 임상 전문 지식과 행정 자원을 통합하고 조정할 것입니다. 중앙집중식 프로토콜은 고품질 디자인을 촉진하고 지원 양식의 가변성을 줄이며 여러 독립적인 임상 연구를 신속하게 수행하는 데 필요한 리소스의 중복 활용을 줄입니다. 별도의 데이터 조정 센터는 프로토콜 및 설문지 개발, 샘플 크기 계산, 완전한 데이터 분석 및 전반적인 연구 조정을 지원합니다.

이 이니셔티브는 폐 질환 자문 위원회 작업 그룹에 의해 개발되었으며 1992년 2월 회의에서 전체 위원회의 승인을 받았으며 1992년 5월 국립 심장, 폐 및 혈액 연구소(NHLBI) 자문 위원회에서 개념 허가를 받았습니다.

디자인 내러티브:

Beta-Agonist(Bags) 연구는 경미한 중증도의 천식 환자 255명을 대상으로 흡입 알부테롤을 "필요에 따라" 정기적으로 사용하는 것과 "필요에 따라" 흡입 알부테롤을 사용하는 것의 안전성과 효능을 비교했습니다. 총 230명의 환자가 연구를 완료했습니다. 이 연구는 무작위, 이중 맹검 및 위약 통제로 병렬 그룹으로 진행되었습니다. 6주간의 단일 맹검 준비 기간 후, 환자들은 이중 맹검 방식으로 무작위 배정되어 16주 동안 치료를 받았습니다. 4주간의 철회 또는 소진 기간이 있었습니다. 폐 기능 및 천식 증상의 변화를 평가하여 정기적 또는 "필요에 따라" 베타 작용제 사용이 경미한 천식 치료에 더 유익한지 여부를 결정했습니다. 특정 결과 측정에는 아침(AM) PEF, 기도 반응성, 폐활량계 값, 저녁(PM)에서 AM PEF 차이 지수, 천식 증상, 삶의 질 측정, 구조 약물 사용 및 불리한 천식 조절 에피소드가 포함되었습니다. 1994년 12월부터 채용이 시작되었습니다. 연구가 완료되어 결과가 발표되었습니다.

CIMA(Colchicine in Moderate Asthma) 연구에서는 콜히친이 코르티코스테로이드를 중단했을 때 중등도 천식 환자 71명을 관리하는 데 치료적 이점을 제공하는지 여부를 조사했습니다. 이 연구는 두 개의 병렬 그룹으로 무작위 배정, 이중 맹검 및 위약 대조로 진행되었습니다. 흡입형 코르티코스테로이드를 사용한 2주 런인(run-in) 후 흡입형 코르티코스테로이드와 콜히친 또는 위약을 사용한 2주, 그리고 흡입형 코르티코스테로이드를 사용하지 않고 콜히친 또는 위약을 사용한 6주까지 이어졌습니다. 6주간의 싱글 블라인드 런아웃이 있었습니다. 결과 측정에는 흡입 코르티코스테로이드 중단 후 치료 실패, FEV1 변화, PM에서 AM PEF 차이 지수, 기도 반응성, 천식 증상, 삶의 질 측정, 구조 약물 사용 및 불리한 천식 조절 에피소드가 포함되었습니다. 프로토콜은 1994년 4월에 승인되었습니다. 모집 기간은 1996년 2월부터 1996년 8월까지였습니다. 결과가 게시되었습니다.

살메테롤 또는 코르티코스테로이드(SOCS) 연구는 흡입용 코르티코스테로이드(ICS) 대신 지속성 베타 작용제로 중등도 중증 천식 환자를 치료하는 유용성을 결정하기 위한 무작위 이중 맹검 연구였습니다. 총 164명의 환자가 다음 세 가지 치료군(이중 맹검 및 이중 더미) 중 하나로 무작위 배정되었습니다. 1) 위약; 2) 코르티코스테로이드 트리암시놀론 단독 흡입; 또는 3) 베타-작용제 살메테롤 단독. 치료는 16주 동안 계속되었고, 모든 환자가 위약에 배치되는 6주 ​​런아웃 기간이 뒤따랐습니다. 런아웃 기간의 목적은 천식 조절에 대한 치료 중단의 효과를 평가하는 것이었습니다. 치료의 효능을 비교하기 위한 주요 결과 변수는 도입 기간의 마지막 주부터 이중 맹검 치료 기간의 마지막 주까지의 AM PEF의 변화였습니다. 기간 혜택을 비교하기 위해 기본 결과 변수는 준비 기간의 마지막 주에서 준비 기간의 두 번째 및 마지막 주까지의 변화를 비교하는 AM PEF였습니다. 2차 종료점에는 천식 중증도의 다른 마커(예: FEV1, 증상 일기, 베타 작용제 구조, 삶의 질 점수, 메타콜린 반응성 및 천식 악화)가 포함되었습니다. 염증 표지자를 평가하기 위해 모든 환자에 대해 객담 유도를 시행하고 일부 환자에 대해 기관지 폐포 세척 및 기관지 생검을 실시했습니다. 등록은 1997년 2월에 시작되어 1998년 7월에 종료되었습니다. 결과가 게시되었습니다.

Salmeterol± Corticosteroids(SLIC) 연구는 "필요에 따라" 흡입 베타 작용제를 사용하여 증상이 차선으로 조절되는 중등도 천식 환자를 대상으로 일정에 따라 장기 작용 베타 작용제인 살메테롤을 추가하는 방법을 조사했습니다. 기준 및 흡입용 코르티코스테로이드를 일정에 따라 투여합니다. 이 연구는 일정에 따라 살메테롤을 추가하면 천식 증상의 수반되는 증가 또는 에어로솔화된 메타콜린에 대한 기관지 보호 효과의 감소 없이 시간이 지남에 따라 흡입 코르티코스테로이드의 용량 감소 및/또는 제거를 허용하는지 여부를 결정했습니다. 중등도 천식 환자의 무작위 모집은 1997년 1월에 시작되었습니다. 추가 환자는 1995년 12월에 네트워크에 추가된 센터인 할렘 센터에서 무작위 배정되었습니다. 175명의 환자 등록은 1998년 7월에 끝났고 마지막 환자 방문은 1999년 1월에 완료되었습니다. 결과가 게시되었습니다.

DICE(Dose of Inhaled Corticosteroids with Equisystemic Effects) 연구는 6개의 서로 다른 흡입 코르티코스테로이드에 대한 부신 억제와 관련하여 추정된 용량-반응 곡선을 연구합니다. 흡입 스테로이드 및 전달 시스템은 "동등-전신" 효과를 생성하는 용량이 효능 연구 "흡입 코르티코스테로이드 효능 측정"(MICE)을 포함하는 향후 효능 연구에서 후속적으로 비교될 수 ​​있도록 전신 효과 측면에서 특성화되었습니다. DICE에서 경증에서 중등도 천식 환자 총 156명(남성 58%, 소수 31%)이 베이스라인 방문과 정량 흡입기에서 예정된 용량(하루 두 번 4회 퍼프) 복용을 연습하기 위해 위약 준비 기간을 가졌습니다. 1주일 동안. 두 번째 방문에서 환자는 무작위로 위약 또는 1) 베클로메타손 디프로피오네이트 정량 흡입기(MDI); 2) 부데소니드 건조 분말; 3) 플루니솔리드 MDI; 4) 플루티카손 프로피오네이트 MDI; 5) 플루티카손 프로피오네이트 건조 분말; 또는 6) 트리암시놀론 아세토니드 MDI. 이 연구는 다음과 같은 질문을 다루었습니다. 1) 다양한 흡입 코르티코스테로이드 및 전달 시스템을 사용한 밤새 혈장 코르티솔 억제에 용량-반응 관계가 있었습니까? 2) 용량-반응 관계가 존재한다면, 어느 용량에서 밤새 혈장 코티솔의 억제에 의해 결정되는 유사한 전신 효과가 있었습니까? 및 3) 용량-반응 관계가 존재한다면, 각 흡입 스테로이드 및 전달 시스템에 대해 부신 스테로이드 분비(코르티솔)의 10%, 20%, 30% 또는 40% 억제를 생성한 용량은 무엇입니까? DICE는 1998년 9월에 시작되어 1999년 11월에 완료되었습니다. 결과가 게시되었습니다.

MICE(Inhaled Corticosteroid Efficacy) 파일럿 연구는 1998년 8월 프로토콜 검토 위원회에서 승인되었습니다. MICE는 최소 코티솔 억제(5% 미만의 코티솔 억제를 야기한 최고 전달 가능한 용량), 20%~30% 코티솔 억제 및 40%~60% 코티솔을 유도한 DICE에서 파생된 전체 MICE 프로토콜에 흡입 코르티코스테로이드 용량을 사용했습니다. 억압. 의도는 등전신 효과가 있는 다른 흡입 코르티코스테로이드가 만성 천식에서 차등 유익한 치료 효과를 갖는지 또는 치료 효능이 전신 효과와 유사한지 확인하는 것이었습니다. MICE는 흡입된 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP)와 플루티카손 프로피오네이트(FP) 둘 다 Opti-Chamber 스페이서 장치를 사용한 효과를 조사하는 24주, 무작위, 공개, 전향적, 다기관 연구였습니다. 지속성 천식 환자의 폐 기능, 기관지 과민성, 천식 조절 및 기도 염증 해소에 대한 상응하는 효과를 조사하기 위해 흡입된 코르티코스테로이드를 전신 효과를 증가시키는 용량으로 30명의 환자에게 투여했습니다. 의도는 BDP와 FP를 1주 간격으로 투여한 DICE 파일럿 연구에서 파생된 BDP와 FP의 전신 효과 추정치를 BDP와 FP 용량을 3~6일에 걸쳐 투여했을 때 발생한 것과 비교하는 것이었습니다. - 6주 간격으로 용량을 증량합니다. MICE는 또한 두 가지 프로토타입 흡입 코르티코스테로이드인 BDP와 FP 간에 차이가 있을 수 있음을 시사하는 효능/전신 관계를 조사했습니다. 모집은 2000년 봄에 완료되었습니다. 결과가 게시되었습니다.

유전자형별 베타 작용제 반응(BARGE) 연구는 1998년 12월 프로토콜 검토 위원회에서 검토되었습니다. 1999년 9월부터 채용이 시작되었습니다. BARGE는 알부테롤 흡입(하루 4회 2회 퍼프)의 효과를 위약과 비교하는 54주 무작위, 이중 맹검, 교차 연구입니다. 36명의 참가자로 구성된 두 그룹에는 각각 경증에서 중등도의 천식을 앓고 있고 B2-아드레날린성 수용체의 16번째 아미노산에 대한 코돈의 유전자형이 다른 개인이 포함되었습니다. 총 36명의 참가자는 B16-Arg/Arg 유전자형을 가지고 있었고 나머지 36명은 B2-아드레날린성 수용체에서 B16-Gly/Gly 유전자형을 가지고 있었습니다. 자격을 갖춘 참가자는 6주간의 단일 맹검 도입 기간에 들어가 흡입형 위약(하루 4회 2회 퍼프)으로 치료받고 구조 약물로 사용하기 위해 흡입형 이프라트로피움 브로마이드를 투여받았습니다. 천식 조절은 AM PEF, 폐활량계 값, AM/PM PEF 가변성 지수, 천식 증상, 삶의 질, 구조 약물 사용 및 불리한 천식 조절 사건의 발생으로 특성화되었습니다. 기도 반응성, 메타콜린 유발 기관지 수축에 대한 알부테롤의 보호 효과, 알부테롤의 최대 기관지 확장 효과 및 호기 산화질소에 대한 기준 데이터를 얻었습니다. 그런 다음 참가자들은 16주 이중 맹검 치료 단계로 무작위 배정되어 알부테롤 흡입 또는 위약(하루 4회 2회 퍼프)을 받았습니다. 이 기간 동안 위의 지표로 천식 조절을 모니터링했습니다. 맹검 치료 기간이 끝나면 모든 참가자는 8주 동안 위약 흡입기(하루 4회 2회 퍼프)를 단일 맹검으로 규칙적으로 사용했습니다. 알부테롤 또는 위약을 사용한 이중 맹검 치료에 교차한 후, 8주 런아웃 기간은 연구의 두 번째 단계를 위한 도입 기간이기도 했습니다. 천식 조절은 첫 번째 단계에서와 동일한 지표로 모니터링되었습니다. 두 번째 맹검 치료 기간이 끝날 때, 모든 참가자는 8주간의 런아웃 기간 동안 위약 흡입기(하루 4회 2회 퍼프)를 단일 맹검으로 정기적으로 사용했습니다. 전체 연구 동안 참가자들은 모니터링할 결과 변수에 대한 B2-아드레날린성 자극의 교란 효과를 피하기 위해 구조 약물로 흡입된 브롬화 이프라트로피움을 사용했습니다. 불리한 천식 조절 에피소드가 이프라트로피움에 불완전하게 반응하는 경우, 알부테롤이 대체 구조 약물로 사용되었습니다. 무작위 치료 기간 동안 각 유전자형 그룹 내에서 천식 조절의 비교는 1단계 무작위 치료 종료와 1단계 도입 종료 사이, 그리고 1단계 종료 사이의 결과 변수 변화의 차이로 평가되었습니다. 2번의 무작위 치료 및 1단계 런아웃 종료. 연구가 완료되어 결과가 발표되었습니다.

IMPACT(Improving Asthma Control Trial)는 이중 맹검, 무작위, 병렬 그룹 설계 임상 연구로 간헐적으로 이상 증상을 보이는 경미한 천식 성인을 치료하기 위한 최상의 장기 전략을 결정했습니다. 이 연구는 이러한 환자들이 매일 항염증제를 복용해야 하는지 여부와 새로운 종류의 약물이 기존 약물과 동일한 이점을 제공하는지 여부를 테스트했습니다. IMPACT 연구에서는 간헐적인 증상 이상을 보이는 경미한 천식 성인 225명이 6개 임상 연구 센터에 등록되었습니다. 초기 평가 후, 환자들은 매일 2회 흡입용 코르티코스테로이드, 매일 2회 항류코트리엔 또는 위약을 받도록 무작위 배정되었습니다. 모든 환자는 증상이 발생하면 치료를 받았습니다. 주요 결과는 AM PEF였습니다. 다른 결과에는 기관지확장제 치료 전후의 FEV1, 악화 빈도, 천식 조절 정도, 무증상 일수 및 삶의 질이 포함되었습니다. 2003년 채용이 종료되었습니다. 연구 결과는 2005년 4월 14일 New England Journal of Medicine에 발표되었습니다. 2001년 4월 NHLBI는 R01HL67684에 따라 "류코트리엔 길항제에 의한 알레르기 면역학적 반응의 수정"이라는 제목의 IMPACT에 대한 보조 연구를 시작했습니다. 보조 연구는 이 데이터베이스에 자체 사이트가 있습니다.

SMOG(Smoking Modulates Outcomes of Glucocorticoid Therapy in Asthma) 연구는 무작위, 이중 맹검, 교차 연구로, 지속성 천식 환자의 다음 두 그룹에서 8주 동안 매일 2회 흡입 코르티코스테로이드 치료의 효과를 비교했습니다. : 1) 흡연자 2) 비흡연자. 흡연자와 비흡연자는 도입 기간 이전에 성별과 FEV1 상태에 따라 짝을 이루었습니다. 일치하는 쌍의 각 구성원은 동일한 교차 시퀀스로 함께 무작위화되었습니다. 18세에서 35세 사이의 환자는 96명이었다. 1차 결과는 비흡연자와 비교하여 흡연자의 8주 치료 기간 동안 기관지확장제 전 FEV1의 변화였습니다. 2차 결과는 AM 및 PM PEF, PC20 메타콜린, 유도된 가래의 염증 표지자였습니다. 2차 비교에서는 흡연을 한 천식 환자와 비흡연 환자를 대상으로 8주 동안 류코트리엔 수용체 길항제로 치료한 효과를 조사했습니다. 추가 분석에서는 흡입 코르티코스테로이드에 대한 반응을 류코트리엔 수용체 길항제에 대한 반응과 비교했습니다. 연구가 완료되었고 결과가 출판을 위해 저널에 제출되었습니다.

Salmeterol 및 Leukotriene Modifiers 대 ICS 치료(SLIMSIT) 연구는 2002년 9월에 모집을 시작했습니다. 목표는 180명의 참가자를 무작위로 추출하는 것이었습니다. SLIMSIT는 36주, 이중 맹검, 위약 대조, 교차 연구로, 치료 실패까지의 시간을 1차 종점으로 했습니다. 각 이중 맹검 치료 단계에 앞서 참가자들은 흡입형 베클로메타손 HFA와 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA) 몬테루카스트를 결합한 4주간의 준비 기간을 거쳤습니다. 이후 14주 동안 이중 맹검 치료를 받았습니다. 초기 4주 준비 기간 동안 중등도 지속성 천식에 대한 국립 천식 교육 프로그램 기준을 충족한 참가자는 각 참가자의 치료 실패를 정의하는 데 사용하기 위해 증상, 베타 작용제 사용 및 PEF에 대한 기본 정보를 얻기 위해 컨트롤러 요법을 받았습니다. 연구 기간 동안. 이 런인 기간의 최종 방문은 초기 치료 단계 동안 측정된 연구 변수에 대한 비교 기준선 역할을 했습니다. 초기 런인 종료 시 안정적인 천식 증상이 있는 참가자는 14주 동안 다음 두 가지 치료 요법 중 하나로 무작위 배정되었습니다. MDI로 베클로메타손 HFA 80 mg을 1일 2회 흡입; 또는 2) 1일 1회 경구 몬테루카스트 10 mg, DPI에 의한 살메테롤 50 mg 1일 2회 흡입 및 위약을 1일 2회 흡입. 활성 베클로메타손 HFA와 베클로메타손 HFA 위약은 MDI 전달 장치를 통해 제공되었으며, 살메테롤은 DPI Diskus™로 제공되었습니다. 컴퓨터 인터페이스는 무작위 방문에서 임상 센터 및 FEV1에 의해 계층화되는 두 치료 그룹으로 참가자를 무작위로 나누었습니다(예상된 FEV1의 80% 미만 대 80% 초과). 첫 번째 치료 기간 동안 참가자들은 14주 동안 클리닉을 세 번 방문했습니다. 이러한 방문에는 연구 변수의 재평가와 천식 증상 증가 및 잠재적인 치료 실패에 대한 주의 깊은 모니터링이 포함되었습니다. 그 후, 참가자들은 첫 번째 도입 기간과 마찬가지로 흡입형 베클로메타손 HFA와 경구용 몬테루카스트를 사용한 단일 맹검 치료를 받는 두 번째 도입 기간에 들어갔습니다. 두 번째 런인 기간이 끝날 때 참가자들은 두 번째 14주 치료 단계를 위해 대체 치료 요법으로 넘어갔으며 여기에는 세 번의 클리닉 방문이 포함되었습니다. 이러한 방문에는 다시 연구 변수의 재평가와 천식 증상 증가 및 잠재적인 치료 실패에 대한 주의 깊은 모니터링이 포함되었습니다. DSMB는 주요 결과에 대한 충분한 데이터를 얻었기 때문에 대상 등록 전에 연구 종료를 권장했습니다. SLIMSIT 결과는 2005년 5월 American Thoracic Society Annual Meeting에서 발표되었습니다. 데이터는 후속 게시를 위해 분석 중입니다.

PRICE(Predicting Responses for Inhaled Corticosteroid Efficacy) 연구는 흡입 코르티코스테로이드에 대한 반응의 추가 예측 바이오마커를 찾는 후속 연구였습니다. 이 연구는 또한 흡입된 코르티코스테로이드에 대한 단기 반응이 천식 조절 및 악화율을 예측하는지 여부와 탄성 반동 및 상류 저항과 상관관계가 있는지 여부를 평가했습니다. 이 연구에서 천식 병력이 있는 성인은 6주 동안 ICS 치료를 받은 후 반응에 따라 계층화되고 이중 맹검 방식으로 무작위 배정되어 16주 동안 ICS 치료를 계속하거나 위약을 받았습니다. ACRN 조사관은 ICS 치료 6주 후 FEV1의 증가가 양호(15%) 대 불량(5% 미만)인 환자가 ICS 치료를 계속하는 동안 천식 조절이 훨씬 더 나은 것으로 나타났습니다. 흥미롭게도, 일반적으로 기도 염증의 바이오마커로 간주되는 호흡 및 기도 가래 호산구의 산화질소 농도는 ICS 치료 반응과 유의한 상관관계가 없었습니다. 결과의 이러한 차이에 대한 설명은 불분명합니다. PRICE 결과는 2005년 5월 American Thoracic Society Annual Meeting에서 발표되었습니다.

GALA(라틴계 미국인의 천식 유전학) 연구에서 두 ACRN 센터는 샌프란시스코, 뉴욕시, 푸에르토리코, 멕시코시티에서 모집한 684명의 멕시코 및 푸에르토리코 천식 환자의 천식 관련 임상 특성을 비교했습니다. 발표된 연구 결과에 따르면 천식이 있는 푸에르토리코인은 천식이 있는 멕시코인보다 폐 기능이 감소하고 이환율이 더 높으며 천식 기간이 더 긴 것으로 나타났습니다.

ACRN은 2003년 9월부터 2008년 7월까지 갱신되었습니다. 새로운 프로토콜이 개발 및 진행 중입니다.

LARGE(Long Acting Beta Agonist Response by GEnotype) 연구는 ACRN II의 첫 번째 프로토콜입니다. 흡입용 코르티코스테로이드를 투여받고 있으며 베타2-아드레날린성 수용체의 2가지 뚜렷한 다형성을 발현하는 천식 환자에서 지속형 베타 작용제의 효과를 비교하기 위한 60주 무작위, 이중 맹검, 교차 연구입니다. 1차 가설은 B16 Arg/Arg 유전자형을 가진 사람들이 B16 Guj/Guj 유전자형을 가진 사람들보다 AM PEF 비율로 정의된 천식 조절이 더 나쁠 것이라는 것입니다. 모집은 2004년 12월에 80명의 무작위 환자를 대상으로 시작되었습니다. 이 연구에 대한 자세한 내용은 NCT00200967을 참조하십시오.