Astma Clinical Research Network (ACRN)

BAKGRUND:

Astma är en allt allvarligare orsak till sjuklighet och dödlighet i USA. Det finns cirka 12 miljoner astmatiker, och sjukdomen drabbar båda könen och påverkar alla raser och etniska grupper. Det är nu känt att astma är en komplex sjukdom med olika etiologi, som utlöses av ett antal faktorer (t.ex. allergener, droger, kemikalier, träning, kall luft, infektioner och känslor), vilket gör astmaterapi svår och ibland komplicerad. Flera läkemedel, inklusive mediciner för att behandla och kontrollera symtom (bronkdilaterande medel som beta-adrenerga agonister, teofyllin och antikolinergika) och mediciner som tros kontrollera underliggande luftvägsinflammation (t.ex. inhalerade och systemiska kortikosteroider, kromolynnatrium och nedokromil) nödvändig.

Trots stora framsteg i förståelsen av astmas etiologi och patofysiologi och utvecklingen av nya terapeutiska metoder, har prevalensen, svårighetsgraden och dödligheten av astma i alla åldersgrupper ökat under det senaste decenniet. Dödligheten är oproportionerligt hög i minoritetsbefolkningar i städer och på landsbygden. Sjukhusinläggningar för astma har fördubblats hos vuxna och femdubblats för barn under de senaste 20 åren. Astma fortsätter att lägga en tung börda på patienter och deras familjer, hälso- och sjukvården och samhället som helhet. Därför behövs nya tillvägagångssätt för att hjälpa till att lindra detta växande problem.

Ett särskilt viktigt behov vid denna tidpunkt är en mekanism för snabb utvärdering av nya och befintliga terapeutiska metoder för astma och för spridning av laboratorie- och kliniska fynd till sjukvården. Programmet Astma Clinical Research Network (ACRN) strävar efter att åstadkomma detta genom att utveckla ett nätverk av interaktiva kliniska astmagrupper som genomför kliniska studier med gemensamma protokoll i en samordnad och multidisciplinär miljö. Detta kommer att säkerställa enkel tillgång till ett tillräckligt antal välkarakteriserade patienter från olika populationer och åldersgrupper. Den kommer också att sammanföra och samordna nödvändig klinisk expertis och administrativa resurser för att genomföra flera terapeutiska studier. Centraliserade protokoll kommer att främja design av hög kvalitet, minska variationen i stödjande modaliteter och minska det överflödiga utnyttjandet av resurser som krävs för att snabbt genomföra flera oberoende kliniska studier. Det separata datakoordineringscentret stöder utveckling av protokoll och frågeformulär, beräkningar av urvalsstorlek, fullständig dataanalys och övergripande studiekoordinering.

Initiativet utvecklades av arbetsgruppen för den rådgivande kommittén för lungsjukdomar, godkändes av hela kommittén vid mötet i februari 1992 och fick konceptgodkännande av National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Advisory Council i maj 1992.

DESIGNBERÄTTELSE:

Beta-agoniststudien (påsar) jämförde säkerheten och effekten av regelbunden plus "efter behov" användning av inhalerad albuterol med "efter behov" användning av inhalerad albuterol hos 255 patienter med astma av mild svårighetsgrad. Totalt 230 patienter slutförde studien. Studien var randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad med parallella grupper. Efter en 6-veckors enkelblind inkörningsperiod randomiserades patienterna på ett dubbelblindt sätt och behandlades i 16 veckor. Det var en 4-veckors uttagsperiod, eller utkörning. Förändringar i lungfunktion och astmasymtom bedömdes för att avgöra om regelbunden eller "efter behov" beta-agonistanvändning var mer fördelaktig vid behandling av mild astma. Specifika utfallsmått inkluderade morgon (AM) PEF, luftvägsrespons, spirometriska värden, kväll (PM) till AM PEF skillnadsindex, astmasymtom, livskvalitetsmått, användning av räddningsmediciner och episoder av negativ astmakontroll. Rekryteringen påbörjades i december 1994. Studien är avslutad och resultaten har publicerats.

Kolchicin vid måttlig astma (CIMA)-studien undersökte om kolchicin gav terapeutiska fördelar vid behandling av 71 patienter med måttlig astma när kortikosteroider avbröts. Studien var randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad med två parallella grupper. En 2-veckors inkörning med inhalerad kortikosteroid följdes av 2 veckor med inhalerad kortikosteroid och kolchicin eller placebo, och sedan av 6 veckor utan inhalerad kortikosteroid men med kolchicin eller placebo. Det var en 6-veckors enkelblind run-out. Resultatmått inkluderade behandlingsmisslyckande efter upphörande av inhalerad kortikosteroid, FEV1-förändring, PM till AM PEF-skillnadsindex, luftvägsrespons, astmasymtom, livskvalitetsmått, användning av räddningsmediciner och episoder med negativ astmakontroll. Protokollet godkändes i april 1994. Rekryteringen pågick från februari 1996 till augusti 1996. Resultaten har publicerats.

Salmeterol- eller kortikosteroidstudien (SOCS) var en randomiserad, dubbelblind studie för att fastställa nyttan av att behandla patienter med måttligt svår astma med långverkande beta-agonister i stället för inhalerade kortikosteroider (ICS). Totalt 164 patienter randomiserades till en av följande tre behandlingsarmar (dubbelblind och dubbeldummy): 1) placebo; 2) enbart inhalerad kortikosteroid triamcinolon; eller 3) enbart beta-agonist salmeterol. Behandlingen fortsatte i 16 veckor, följt av en 6-veckors utkörningsperiod där alla patienter fick placebo. Syftet med löptiden var att utvärdera effekterna av behandlingsavbrott på astmakontrollen. För att jämföra behandlingens effekt var den primära resultatvariabeln förändringen i AM PEF från den sista veckan av inkörningsperioden till den sista veckan av den dubbelblinda behandlingsperioden. För att jämföra varaktighetsförmån var den primära utfallsvariabeln återigen AM PEF, med en jämförelse av förändringen från den sista veckan av inkörningsperioden till den andra och sista veckan av inkörningsperioden. Sekundära effektmått inkluderade andra markörer för astmas svårighetsgrad (t.ex. FEV1, symtomdagböcker, beta-agonisträddning, livskvalitetspoäng, metakolinrespons och astmaexacerbationer). För att utvärdera markörer för inflammation utfördes sputuminduktion på alla patienter, och bronkoalveolsköljning och bronkialbiopsi utfördes på en undergrupp av patienter. Registreringen började i februari 1997 och avslutades i juli 1998. Resultaten har publicerats.

Salmeterol± Corticosteroids (SLIC)-studien undersökte tillägget av en långverkande beta-agonist, salmeterol, på schemalagd basis för patienter med måttlig astma vars symtom var suboptimalt kontrollerade genom att använda en inhalerad beta-agonist på en "efter behov" och en inhalerad kortikosteroid på schemalagd basis. Studien fastställde om tillsatsen av salmeterol på schemalagd basis möjliggjorde en minskning av dosen och/eller eliminering av inhalerade kortikosteroider över tid, utan en samtidig ökning av astmatiska symtom eller en minskning av den bronkoskyddande effekten av aerosoliserat metakolin. Rekrytering av randomiserade patienter med måttlig astma började i januari 1997. Ytterligare patienter randomiserades vid Harlem Center, ett center som lades till nätverket i december 1995. Rekryteringen av 175 patienter avslutades i juli 1998 och de sista patientbesöken avslutades i januari 1999. Resultaten har publicerats.

Studien Dos of Inhaled Corticosteroids with Equisystemic Effects (DICE) uppskattade dos-responskurvor med avseende på binjurebarksuppression för sex distinkta inhalerade kortikosteroider. De inhalerade steroiderna och leveranssystemen karakteriserades i termer av systemiska effekter så att doser som gav "ekvisystemiska" effekter i efterhand kunde jämföras i framtida effektstudier, inklusive effektstudien "Measuring Inhaled Corticosteroid Efficacy" (MICE). I DICE hade totalt 156 (58 % män och 31 % minoritet) patienter med mild till måttlig astma ett baslinjebesök och en placebo-inkörningsperiod för att öva på att ta schemalagda doser (4 bloss två gånger om dagen) från en inhalator med uppmätta doser i 1 vecka. Vid det andra besöket randomiserades patienterna till placebo eller till en av följande sex steroidarmar, inklusive: 1) beklometasondipropionat-dosinhalator (MDI); 2) torrt budesonidpulver; 3) flunisolid MDI; 4) flutikasonpropionat MDI; 5) flutikasonpropionat torrt pulver; eller 6) triamcinolonacetonid MDI. Studien tog upp följande frågor: 1) Fanns det dos-responssamband i undertryckandet av plasmakortisol över natten med de olika inhalerade kortikosteroiderna och leveranssystemen?; 2) Om dos-responssambanden existerade, vid vilka doser var jämförbara systemiska effekter uppenbara som bestämts genom suppression av plasmakortisol över natten?; och 3) Om dos-responssamband fanns, vilken dos gav en 10%, 20%, 30% eller 40% suppression av binjuresteroidsekretion (kortisol) för varje inhalerad steroid och leveranssystem? DICE startades i september 1998 och slutfördes i november 1999. Resultaten har publicerats.

Pilotstudien Measuring Inhaled Corticosteroid Efficacy (MICE) godkändes av Protocol Review Committee i augusti 1998. MICE använde doser av inhalerad kortikosteroid för hela MICE-protokollet som härletts från DICE, vilket inducerade minimal kortisolsuppression (högsta leveransdos som orsakade mindre än 5% kortisolsuppression), 20% till 30% kortisolsuppression och 40% till 60% kortisol undertryckande. Avsikten var att avgöra om olika inhalerade kortikosteroider, som hade ekvisystemiska effekter, hade olika hälsosamma terapeutiska effekter vid kronisk astma, eller om terapeutisk effekt gick parallellt med systemiska effekter. MICE var en 24-veckors, randomiserad, öppen, prospektiv multicenterstudie som undersökte effekten av inhalerat beklometasondipropionat (BDP) och flutikasonpropionat (FP) båda med en Opti-Chamber-distansanordning. De inhalerade kortikosteroiderna administrerades till 30 patienter i doser med ökande systemisk effekt för att undersöka motsvarande effekter på lungfunktion, bronkial hyperresponsivitet, astmakontroll och upplösning av luftvägsinflammation hos patienter med ihållande astma. Avsikten var att jämföra uppskattningarna av systemisk effekt för BDP och FP, härledda från DICE-pilotstudien där BDP och FP administrerades i 1-veckors intervall, med det som inträffade när BDP- och FP-doser administrerades över 3 till 6 -sex veckors intervall med inkrementella doser. MICE undersökte också vilka effekt/systemiska samband, om några, antydde att det kan finnas en skillnad mellan de två prototyperna av inhalerade kortikosteroider, BDP och FP. Rekryteringen slutfördes våren 2000. Resultaten har publicerats.

Studien Beta Agonist Response by Genotype (BARGE) granskades av Protocol Review Committee i december 1998. Rekryteringen startade i september 1999. BARGE var en 54-veckors randomiserad, dubbelblind, crossover-studie som jämförde effekterna av regelbunden schemalagd användning av inhalerat albuterol (2 bloss fyra gånger om dagen) med placebo. Två grupper om 36 deltagare vardera inkluderade individer som hade mild till måttlig astma och som skilde sig åt genom sin genotyp vid kodonet för den 16:e aminosyran i den B2-adrenerga receptorn. Totalt 36 deltagare hyste B16-Arg/Arg-genotypen och de andra 36 hade B16-Gly/Gly-genotypen vid den B2-adrenerga receptorn. Kvalificerade deltagare gick in i en 6-veckors enkelblind inkörningsperiod under vilken de behandlades med en inhalerad placebo (2 bloss 4 gånger om dagen) och fick inhalerad ipratropiumbromid för användning som räddningsmedicin. Astmakontroll kännetecknades av AM PEF, spirometriska värden, AM/PM PEF-variabilitetsindex, astmasymtom, livskvalitet, användning av räddningsmediciner och förekomst av händelser med negativ astmakontroll. Baslinjedata erhölls om luftvägsrespons, den skyddande effekten av albuterol mot metakolininducerad bronkokonstriktion, den maximala bronkodilatoreffekten av albuterol och utandad kväveoxid. Deltagarna randomiserades sedan till en 16-veckors dubbelblind behandlingsfas där de fick antingen inhalerat albuterol eller placebo (två bloss 4 gånger om dagen). Astmakontroll övervakades av ovanstående indikatorer under denna tid. I slutet av den blindade behandlingsperioden återfördes alla deltagare till enkelblind regelbunden användning av en placeboinhalator (2 puffar 4 gånger om dagen) under en 8-veckors utloppsperiod. Efter övergång till dubbelblind behandling med albuterol eller placebo fungerade den 8 veckor långa utkörningsperioden också som inkörningsperioden för det andra steget av studien. Astmakontroll övervakades med samma indikatorer som i det första steget. I slutet av den andra blindade behandlingsperioden återfördes alla deltagare till enkelblind regelbunden användning av en placeboinhalator (2 puffar 4 gånger om dagen) under en 8-veckors löptid. Under hela studien använde deltagarna inhalerad ipratropiumbromid som räddningsmedicin för att undvika de förvirrande effekterna av B2-adrenerg stimulering på de resultatvariabler som skulle övervakas. I händelse av att en episod av ogynnsam astmakontroll svarade ofullständigt på ipratropium, användes albuterol som en ersättande räddningsmedicin. Jämförelser av astmakontroll, inom varje genotypgrupp under perioder av randomiserad behandling, bedömdes som skillnaden i förändringen i utfallsvariabler mellan slutet av den randomiserade behandlingen i steg 1 och slutet av inkörningen av steg 1, och mellan slutet av steg 1 2 randomiserade behandlingar och slutet av steg 1 run-out. Studien avslutades och resultaten har publicerats.

Improving Asthma Control Trial (IMPACT) var en dubbelblind, randomiserad, parallell gruppdesign klinisk studie för att fastställa den bästa långsiktiga strategin för behandling av vuxna med mild astma som upplevde symtom mer än ibland. Studien testade om dessa patienter borde ta antiinflammatoriska läkemedel dagligen och om en nyare klass av läkemedel gav samma fördel som äldre läkemedel. I IMPACT-studien inkluderades 225 vuxna med mild astma, som hade mer än enstaka symtom, i sex kliniska forskningscentra. Efter en första utvärdering randomiserades patienterna till att antingen få en inhalerad kortikosteroid två gånger dagligen, en antileukotrien två gånger dagligen eller en placebo. Alla patienter fick behandling för symtom om och när de inträffade. Det primära resultatet var AM PEF. Andra utfall inkluderade FEV1 före och efter bronkdilaterande behandling, frekvensen av exacerbationer, graden av astmakontroll, antalet symtomfria dagar och livskvalitet. Rekryteringen avslutades 2003. Studieresultat publicerades i 14 april 2005-numret av New England Journal of Medicine. I april 2001 initierade NHLBI en kompletterande studie till IMPACT med titeln "Modification of Allergic Immunologic Response by Leukotriene Antagonists" under R01HL67684. Den kompletterande studien har en egen plats i denna databas.

Smoking Modulates Outcomes of Glucocorticoid Therapy in Asthma (SMOG)-studien var en randomiserad, dubbelblind, cross-over-studie, som jämförde effekten av inhalerad kortikosteroidbehandling två gånger dagligen i 8 veckor i följande två grupper av patienter med ihållande astma : 1) rökare; och 2) icke-rökare. Rökare och icke-rökare matchades i par efter kön och FEV1-status före inkörningsperioden. Varje medlem av det matchade paret randomiserades tillsammans till samma överkorsningssekvens. Det fanns 96 patienter i åldrarna 18 till 35. Det primära resultatet var förändring av pre-bronkdilaterande FEV1 under den 8 veckor långa behandlingsperioden hos rökare jämfört med icke-rökare. Sekundära utfall var AM och PM PEF, PC20 metakolin och markörer för inflammation i inducerat sputum. En sekundär jämförelse undersökte effekten av 8 veckors behandling med en leukotrienreceptorantagonist hos astmatiker som rökte till de som inte gjorde det. En ytterligare analys jämförde svaret på inhalerad kortikosteroid med svaret på leukotrienreceptorantagonist. Studien avslutades och resultaten har skickats till en tidskrift för publicering.

Studien Salmeterol och Leukotriene Modifiers versus ICS Treatment (SLIMSIT) inledde rekrytering i september 2002. Målet var att randomisera 180 deltagare. SLIMSIT var en 36 veckor lång, dubbelblind, placebokontrollerad, cross-over-studie, med tid till behandlingsmisslyckande som det primära effektmåttet. Före varje dubbelblind behandlingsfas genomgick deltagarna en 4-veckors inkörningsperiod med kombinerad inhalerad beklometason HFA och leukotrienreceptorantagonisten (LTRA) montelukast. Detta följdes av 14 veckors dubbelblind behandling. Under den första 4-veckors inkörningsperioden fick deltagare som uppfyllde National Asthma Education Programs kriterier för måttlig persistent astma en kontrollregim för att få baslinjeinformation om symtom, användning av beta-agonist och PEF för användning för att definiera behandlingsmisslyckande för varje deltagare under studietiden. Det sista besöket under denna inkörningsperiod fungerade som utgångspunkt för jämförelsen för studievariablerna som mättes under den inledande behandlingsfasen. I slutet av den första inkörningen randomiserades deltagare med stabila astmasymtom till en av följande två behandlingsregimer under 14 veckor: 1) daglig oral placebo, två gånger dagligen inhalation av salmeterol 50 mg med torrpulverinhalator (DPI), och två gånger dagligen inhalation av beklometason HFA 80 mg med MDI; eller 2) oral montelukast en gång dagligen 10 mg, två gånger dagligen inhalation av salmeterol 50 mg av DPI, och två gånger dagligen inhalation av placebo. Aktivt beklometason HFA och beklometason HFA placebo gavs via en MDI-tillförselanordning, medan salmeterol gavs av en DPI Diskusâ. Ett datorgränssnitt randomiserade deltagarna i de två behandlingsgrupperna, stratifierade efter kliniskt centrum och FEV1 vid randomiseringsbesöket (mindre än 80 % jämfört med mer än 80 % av förutsagt FEV1). Under den första behandlingsperioden gjorde deltagarna tre besök på kliniken under 14 veckor. Dessa besök inkluderade omvärdering av studiens variabler och noggrann övervakning för ökade astmasymtom och potentiellt misslyckad behandling. Därefter gick deltagarna in i en andra inkörningsperiod där de fick singelblindbehandling med inhalerad beklometason HFA och oral montelukast som under den första inkörningsperioden. I slutet av den andra inkörningsperioden gick deltagarna över till den alternativa behandlingsregimen för den andra 14-veckors behandlingsfasen, som inkluderade tre besök på kliniken. Dessa besök inkluderade återigen omvärdering av studiens variabler och noggrann övervakning för ökande astmasymtom och potentiellt misslyckad behandling. DSMB rekommenderade att studien avslutades före målregistrering eftersom tillräckliga data om det primära resultatet hade erhållits. SLIMSIT-resultaten presenterades vid American Thoracic Societys årsmöte i maj 2005. Uppgifterna analyseras för senare publicering.

Studien Predicting Responses for Inhaled Corticosteroid Efficacy (PRICE) var en uppföljningsstudie som letade efter ytterligare prediktiva biomarkörer för svar på inhalerade kortikosteroider. Studien utvärderade också om korttidssvar på inhalerade kortikosteroider förutspådde astmakontroll och exacerbationshastighet, och om det korrelerade med elastisk rekyl och uppströmsmotstånd. I denna studie genomgick vuxna med astma i anamnesen 6 veckors ICS-behandling, stratifierades sedan efter svar och randomiserades på ett dubbelblindt sätt för att fortsätta ICS-behandling eller få placebo i 16 veckor. ACRN-utredare fann att efter 6 veckors ICS-behandling upplevde patienter med en bra (15 %) jämfört med dålig (mindre än 5 %) ökning av FEV1 signifikant bättre astmakontroll under fortsatt ICS-behandling. Intressant nog var kväveoxidkoncentrationen i utandningsandning och eosinofiler i luftvägssputum, allmänt betraktade som biomarkörer för luftvägsinflammation, inte signifikant korrelerade med ICS-behandlingssvar. Förklaringen till denna skillnad i resultat är oklar. PRICE-resultat presenterades vid American Thoracic Societys årsmöte i maj 2005

I studien Genetics of Asthma in Latino Americans (GALA) jämförde två ACRN-center astmarelaterade kliniska egenskaper hos 684 mexikanska och puertoricanska astmatiker rekryterade från San Francisco, New York City, Puerto Rico och Mexico City. Resultaten av den publicerade studien indikerar att astmatiska Puerto Ricans hade minskad lungfunktion, större sjuklighet och längre astmatid än astmatiska mexikaner.

ACRN förnyades i september 2003 till och med juli 2008. Nya protokoll är under utveckling och på gång.

Studien Long Acting Beta Agonist Response by GEnotype (LARGE) är det första protokollet för ACRN II. Det är en 60-veckors randomiserad, dubbelblind, cross-over-studie för att jämföra effekterna av långverkande beta-agonister hos patienter med astma som får inhalerade kortikosteroider och som uttrycker två distinkta polymorfismer av den beta2-adrenerga receptorn. Den primära hypotesen är att de med B16 Arg/Arg genotypen kommer att ha sämre astmakontroll, enligt definitionen av AM PEF-frekvens, än de med B16 Guj/Guj genotypen. Rekryteringen startade i december 2004 med ett mål på 80 randomiserade patienter. Se NCT00200967 för mer information om denna studie.