Red de Investigación Clínica del Asma (ACRN)

FONDO:

El asma es una causa cada vez más grave de morbilidad y mortalidad en los Estados Unidos. Hay aproximadamente 12 millones de asmáticos, y la enfermedad afecta a ambos sexos e impacta a todos los grupos raciales y étnicos. Ahora se reconoce que el asma es una enfermedad compleja de etiología variada, desencadenada por una serie de factores (p. ej., alérgenos, fármacos, sustancias químicas, ejercicio, aire frío, infecciones y emociones), lo que dificulta y, en ocasiones, complica el tratamiento del asma. Múltiples fármacos, incluidos los medicamentos para tratar y controlar los síntomas (agentes broncodilatadores como los agonistas beta-adrenérgicos, la teofilina y los anticolinérgicos) y los medicamentos que se cree que controlan la inflamación subyacente de las vías respiratorias (p. requerido.

A pesar de los grandes avances en la comprensión de la etiología y fisiopatología del asma y el desarrollo de nuevas modalidades terapéuticas, la prevalencia, la gravedad y la mortalidad por asma en todos los grupos de edad han aumentado durante la última década. Las tasas de mortalidad son desproporcionadamente altas en las poblaciones minoritarias urbanas y rurales. Las hospitalizaciones por asma se han duplicado en adultos y se han multiplicado por cinco en niños durante los últimos 20 años. El asma continúa representando una pesada carga para los pacientes y sus familias, el sistema de atención médica y la sociedad en su conjunto. Por lo tanto, se necesitan nuevos enfoques para ayudar a aliviar este problema creciente.

Una necesidad particularmente importante en este momento es un mecanismo para la evaluación rápida de enfoques terapéuticos nuevos y existentes para el asma y para la difusión de resultados clínicos y de laboratorio a la comunidad de atención médica. El programa de la Red de Investigación Clínica del Asma (ACRN, por sus siglas en inglés) busca lograr esto a través del desarrollo de una red de grupos clínicos de asma interactivos que realizan estudios clínicos empleando protocolos comunes en un entorno coordinado y multidisciplinario. Esto garantizará el fácil acceso a un número adecuado de pacientes bien caracterizados de diversas poblaciones y grupos de edad. También reunirá y coordinará la experiencia clínica y los recursos administrativos necesarios para realizar múltiples estudios terapéuticos. Los protocolos centralizados promoverán un diseño de alta calidad, disminuirán la variabilidad en las modalidades de apoyo y reducirán la utilización redundante de recursos necesarios para realizar rápidamente múltiples estudios clínicos independientes. El centro de coordinación de datos independiente respalda el desarrollo de protocolos y cuestionarios, los cálculos del tamaño de la muestra, el análisis completo de datos y la coordinación general del estudio.

La iniciativa fue desarrollada por el grupo de trabajo del Comité Asesor de Enfermedades Pulmonares, aprobada por el comité completo en la reunión de febrero de 1992, y el Consejo Asesor del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI, por sus siglas en inglés) le otorgó autorización de concepto en mayo de 1992.

NARRATIVA DE DISEÑO:

El estudio Beta-Agonist (Bags) comparó la seguridad y eficacia del uso regular más "según necesidad" de albuterol inhalado con el uso "según necesidad" de albuterol inhalado en 255 pacientes con asma de gravedad leve. Un total de 230 pacientes completaron el estudio. El estudio fue aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo con grupos paralelos. Después de un período de prueba simple ciego de 6 semanas, los pacientes fueron aleatorizados de manera doble ciego y tratados durante 16 semanas. Hubo un período de retiro o agotamiento de 4 semanas. Se evaluaron los cambios en la función pulmonar y los síntomas del asma para determinar si el uso regular o "según necesidad" de beta-agonistas era más beneficioso en el tratamiento del asma leve. Las medidas de resultado específicas incluyeron PEF matutino (AM), capacidad de respuesta de las vías respiratorias, valores espirométricos, índice de diferencia de PEF vespertino (PM) a AM, síntomas de asma, medidas de calidad de vida, uso de medicamentos de rescate y episodios de control adverso del asma. El reclutamiento comenzó en diciembre de 1994. El estudio ha finalizado y los resultados han sido publicados.

El estudio Colchicine in Moderate Asthma (CIMA) examinó si la colchicina ofrecía un beneficio terapéutico en el tratamiento de 71 pacientes con asma moderada cuando se suspendían los corticosteroides. El estudio fue aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo con dos grupos paralelos. Un período de preinclusión de 2 semanas con corticosteroides inhalados fue seguido por 2 semanas con corticosteroides inhalados y colchicina o placebo, y luego por 6 semanas sin corticosteroides inhalados pero con colchicina o placebo. Hubo un run-out simple ciego de 6 semanas. Las medidas de resultado incluyeron el fracaso del tratamiento después de suspender el corticoesteroide inhalado, el cambio en el FEV1, el índice de diferencia de PEF PM a AM, la capacidad de respuesta de las vías respiratorias, los síntomas del asma, las medidas de calidad de vida, el uso de medicamentos de rescate y los episodios de control adverso del asma. El protocolo fue aprobado en abril de 1994. El reclutamiento se llevó a cabo desde febrero de 1996 hasta agosto de 1996. Los resultados han sido publicados.

El estudio Salmeterol o Corticosteroides (SOCS) fue un estudio aleatorizado, doble ciego para determinar la utilidad de tratar pacientes con asma moderadamente grave con beta-agonistas de acción prolongada en lugar de corticosteroides inhalados (ICS). Un total de 164 pacientes fueron aleatorizados en uno de los siguientes tres brazos de tratamiento (doble ciego y doble simulación): 1) placebo; 2) corticosteroide inhalado triamcinolona sola; o 3) salmeterol beta-agonista solo. El tratamiento continuó durante 16 semanas, seguido de un período de agotamiento de 6 semanas en el que todos los pacientes recibieron placebo. El propósito del período de finalización fue evaluar los efectos del cese del tratamiento en el control del asma. Para comparar la eficacia de la terapia, la variable de resultado primaria fue el cambio en AM PEF desde la última semana del período de preinclusión hasta la última semana del período de tratamiento doble ciego. Para comparar el beneficio de duración, la variable de resultado principal fue nuevamente AM PEF, con una comparación del cambio desde la última semana del período inicial hasta la segunda y última semana del período final. Los criterios de valoración secundarios incluyeron otros marcadores de la gravedad del asma (p. ej., FEV1, diarios de síntomas, rescate de beta-agonistas, puntuaciones de calidad de vida, capacidad de respuesta a la metacolina y exacerbaciones del asma). Para evaluar los marcadores de inflamación, se realizó inducción de esputo en todos los pacientes y lavado broncoalveolar y biopsia bronquial en un subconjunto de pacientes. La inscripción comenzó en febrero de 1997 y finalizó en julio de 1998. Los resultados han sido publicados.

El estudio Salmeterol± Corticosteroides (SLIC) examinó la adición de un agonista beta de acción prolongada, salmeterol, de forma programada para pacientes con asma moderada cuyos síntomas no se controlaron de manera óptima mediante el uso de un agonista beta inhalado "según necesidad". y un corticosteroide inhalado de forma programada. El estudio determinó si la adición de salmeterol de forma programada permitía una reducción de la dosis y/o la eliminación de los corticosteroides inhalados con el tiempo, sin un aumento concomitante de los síntomas asmáticos o una disminución del efecto broncoprotector de la metacolina en aerosol. El reclutamiento de pacientes aleatorizados con asma moderada comenzó en enero de 1997. Se aleatorizaron pacientes adicionales en el Centro de Harlem, un centro agregado a la red en diciembre de 1995. La inscripción de 175 pacientes terminó en julio de 1998 y las últimas visitas de pacientes se completaron en enero de 1999. Los resultados han sido publicados.

El estudio Dosis de corticosteroides inhalados con efectos equisistémicos (DICE) estimó curvas de dosis-respuesta con respecto a la supresión suprarrenal para seis corticosteroides inhalados distintos. Los esteroides inhalados y los sistemas de administración se caracterizaron en términos de efectos sistémicos para que las dosis que produjeron efectos "equisistémicos" pudieran compararse posteriormente en futuros estudios de eficacia, incluido el estudio de eficacia "Measuring Inhaled Corticosteroid Efficacy" (MICE). En DICE, un total de 156 (58 % hombres y 31 % minorías) pacientes con asma leve a moderada tuvieron una visita inicial y un período de preinclusión con placebo para practicar la toma de dosis programadas (4 inhalaciones dos veces al día) de un inhalador de dosis medida Por 1 semana. En la segunda visita, los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o uno de los siguientes seis grupos de esteroides, incluidos: 1) inhalador de dosis medida (MDI) de dipropionato de beclometasona; 2) polvo seco de budesonida; 3) flunisolida MDI; 4) propionato de fluticasona MDI; 5) polvo seco de propionato de fluticasona; o 6) acetónido de triamcinolona MDI. El estudio abordó las siguientes preguntas: 1) ¿Hubo relaciones dosis-respuesta en la supresión del cortisol plasmático durante la noche con los diversos corticosteroides inhalados y sistemas de administración?; 2) Si existieran las relaciones dosis-respuesta, ¿a qué dosis fueron evidentes los efectos sistémicos comparables determinados por la supresión del cortisol plasmático durante la noche?; y 3) Si existieran relaciones dosis-respuesta, ¿qué dosis produjo una supresión del 10 %, 20 %, 30 % o 40 % de la secreción de esteroides suprarrenales (cortisol) para cada esteroide inhalado y sistema de administración? DICE se inició en septiembre de 1998 y se completó en noviembre de 1999. Los resultados han sido publicados.

El estudio piloto de Medición de la eficacia de los corticosteroides inhalados (MICE) fue aprobado por el Comité de revisión del protocolo en agosto de 1998. MICE usó dosis de corticosteroides inhalados para el protocolo MICE completo derivado de DICE, que indujo una supresión mínima de cortisol (la dosis más alta administrable que causó menos del 5 % de supresión de cortisol), una supresión de cortisol del 20 % al 30 % y del 40 % al 60 % de cortisol supresión. La intención era determinar si diferentes corticosteroides inhalados, que tenían efectos equisistémicos, tenían efectos terapéuticos saludables diferenciales en el asma crónica, o si la eficacia terapéutica era paralela a los efectos sistémicos. MICE fue un estudio multicéntrico, prospectivo, abierto, aleatorizado, de 24 semanas de duración que examinó el efecto del dipropionato de beclometasona (BDP) y el propionato de fluticasona (FP) inhalados, ambos con un dispositivo espaciador Opti-Chamber. Los corticosteroides inhalados se administraron a 30 pacientes en dosis de efecto sistémico creciente para examinar los efectos correspondientes sobre la función pulmonar, la hiperreactividad bronquial, el control del asma y la resolución de la inflamación de las vías respiratorias en pacientes con asma persistente. La intención era comparar las estimaciones del efecto sistémico para BDP y FP, derivadas del estudio piloto DICE en el que se administraron BDP y FP en intervalos de 1 semana, con lo que ocurrió cuando se administraron dosis de BDP y FP durante 3 a 6 -intervalos de seis semanas con dosis incrementales. MICE también exploró qué relaciones eficacia/sistémicas, si las hubo, sugirieron que puede haber una diferencia entre los dos prototipos de corticosteroides inhalados, BDP y FP. El reclutamiento se completó en la primavera de 2000. Los resultados han sido publicados.

El estudio Beta Agonist Response by Genotype (BARGE) fue revisado por el Comité de Revisión de Protocolos en diciembre de 1998. El reclutamiento comenzó en septiembre de 1999. BARGE fue un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, de 54 semanas de duración que comparó los efectos del uso regular programado de albuterol inhalado (2 inhalaciones cuatro veces al día) con el placebo. Dos grupos de 36 participantes cada uno incluían personas que tenían asma de leve a moderada y que diferían en su genotipo en el codón del aminoácido 16 del receptor adrenérgico B2. Un total de 36 participantes albergaban el genotipo B16-Arg/Arg y los otros 36 albergaban el genotipo B16-Gly/Gly en el receptor adrenérgico B2. Los participantes calificados ingresaron a un período de prueba simple ciego de 6 semanas durante el cual fueron tratados con un placebo inhalado (2 inhalaciones 4 veces al día) y se les administró bromuro de ipratropio inhalado como medicamento de rescate. El control del asma se caracterizó por AM PEF, valores espirométricos, índice de variabilidad AM/PM PEF, síntomas de asma, calidad de vida, uso de medicamentos de rescate y ocurrencia de eventos adversos para el control del asma. Se obtuvieron datos de referencia sobre la capacidad de respuesta de las vías respiratorias, el efecto protector del albuterol contra la broncoconstricción inducida por metacolina, el efecto broncodilatador máximo del albuterol y el óxido nítrico exhalado. Luego, los participantes fueron asignados al azar a una fase de tratamiento doble ciego de 16 semanas en la que recibieron albuterol inhalado o placebo (dos inhalaciones 4 veces al día). El control del asma fue monitoreado por los indicadores anteriores durante este tiempo. Al final del período de tratamiento ciego, todos los participantes volvieron al uso regular simple ciego de un inhalador de placebo (2 inhalaciones 4 veces al día) durante un período de 8 semanas. Después del cruce al tratamiento doble ciego con albuterol o placebo, el período de preinclusión de 8 semanas también sirvió como período de preinclusión para la segunda etapa del estudio. El control del asma se monitoreó con los mismos indicadores que en la primera etapa. Al final del segundo período de tratamiento ciego, todos los participantes volvieron al uso regular simple ciego de un inhalador de placebo (2 inhalaciones 4 veces al día) durante un período de 8 semanas. Durante todo el estudio, los participantes usaron bromuro de ipratropio inhalado como medicación de rescate para evitar los efectos de confusión de la estimulación adrenérgica B2 en las variables de resultado a monitorear. En el caso de que un episodio de control adverso del asma respondiera de forma incompleta al ipratropio, se utilizó albuterol como medicación de rescate sustitutiva. Las comparaciones del control del asma, dentro de cada grupo genotípico durante períodos de tratamiento aleatorizado, se evaluaron como la diferencia en el cambio de las variables de resultado entre el final del tratamiento aleatorizado de la Etapa 1 y el final del período inicial de la Etapa 1, y entre el final de la Etapa 1 2 tratamiento aleatorizado y el final de la fase 1 de agotamiento. El estudio se completó y los resultados se publicaron.

El Improving Asthma Control Trial (IMPACT) fue un estudio clínico de diseño de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego para determinar la mejor estrategia a largo plazo para el tratamiento de adultos con asma leve que experimentaron síntomas más que ocasionalmente. El estudio evaluó si estos pacientes deberían tomar medicamentos antiinflamatorios a diario y si una clase más nueva de medicamentos proporcionaba el mismo beneficio que los medicamentos más antiguos. En el estudio IMPACT, 225 adultos con asma leve, que tenían síntomas más que ocasionales, se inscribieron en seis centros de investigación clínica. Después de una evaluación inicial, los pacientes fueron aleatorizados para recibir un corticosteroide inhalado dos veces al día, un antileucotrieno dos veces al día o un placebo. Todos los pacientes recibieron tratamiento para los síntomas cuando ocurrieron. El resultado primario fue AM PEF. Otros resultados incluyeron el FEV1 antes y después del tratamiento con broncodilatadores, la frecuencia de las exacerbaciones, el grado de control del asma, el número de días sin síntomas y la calidad de vida. El reclutamiento terminó en 2003. Los resultados del estudio se publicaron en la edición del 14 de abril de 2005 del New England Journal of Medicine. En abril de 2001, el NHLBI inició un estudio auxiliar de IMPACT titulado "Modificación de la respuesta inmunológica alérgica por antagonistas de leucotrienos" bajo R01HL67684. El estudio auxiliar tiene su propio sitio en esta base de datos.

El estudio Smoking Modulates Outcomes of Glucocorticoid Therapy in Asthma (SMOG) fue un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado, que comparó el efecto del tratamiento con corticosteroides inhalados administrado dos veces al día durante 8 semanas en los siguientes dos grupos de pacientes con asma persistente : 1) fumadores; y 2) no fumadores. Los fumadores y los no fumadores se emparejaron en pares de acuerdo con el sexo y el estado de FEV1 antes del período inicial. Cada miembro del par emparejado se asignó al azar a la misma secuencia cruzada. Había 96 pacientes de 18 a 35 años. El resultado primario fue el cambio en el FEV1 previo al broncodilatador durante el período de tratamiento de 8 semanas en fumadores en comparación con no fumadores. Los resultados secundarios fueron PEF AM y PM, metacolina PC20 y marcadores de inflamación en el esputo inducido. Una comparación secundaria examinó el efecto de 8 semanas de tratamiento con un antagonista del receptor de leucotrienos en asmáticos que fumaban con los que no fumaban. Un análisis adicional comparó la respuesta a los corticosteroides inhalados con la respuesta al antagonista del receptor de leucotrienos. El estudio se completó y los resultados se enviaron a una revista para su publicación.

El estudio Salmeterol and Leukotriene Modifiers versus ICS Treatment (SLIMSIT) inició el reclutamiento en septiembre de 2002. El objetivo era aleatorizar a 180 participantes. SLIMSIT fue un estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, de 36 semanas, con el tiempo hasta el fracaso del tratamiento como criterio principal de valoración. Antes de cada fase de tratamiento doble ciego, los participantes se sometieron a un período de preinclusión de 4 semanas con beclometasona HFA inhalada combinada y el antagonista del receptor de leucotrienos (LTRA) montelukast. Esto fue seguido por 14 semanas de tratamiento doble ciego. Durante el período de preinclusión inicial de 4 semanas, los participantes que cumplieron con los criterios del Programa Nacional de Educación sobre el Asma para el asma persistente moderada recibieron un régimen de control para obtener información inicial sobre los síntomas, el uso de beta-agonistas y el PEF para usar en la definición del fracaso del tratamiento para cada participante durante la duración del estudio. La última visita de este período inicial sirvió como referencia de comparación para las variables del estudio medidas durante la fase inicial del tratamiento. Al final del período de preinclusión inicial, los participantes con síntomas estables de asma fueron asignados al azar a uno de los siguientes dos regímenes de tratamiento durante 14 semanas: 1) placebo oral diario, inhalación dos veces al día de salmeterol 50 mg por inhalador de polvo seco (DPI), y la inhalación dos veces al día de beclometasona HFA 80 mg por MDI; o 2) 10 mg de montelukast oral una vez al día, 50 mg de salmeterol por inhalación dos veces al día por DPI y placebo por inhalación dos veces al día. La beclometasona HFA activa y el placebo de beclometasona HFA se administraron a través de un dispositivo de administración de MDI, mientras que el salmeterol se administró mediante un DPI Diskusâ. Una interfaz informática aleatorizó a los participantes en dos grupos de tratamiento, estratificándolos por centro clínico y FEV1 en la visita de aleatorización (menos del 80 % versus más del 80 % del FEV1 previsto). Durante el primer período de tratamiento, los participantes realizaron tres visitas a la clínica durante 14 semanas. Estas visitas incluyeron la reevaluación de las variables del estudio y un control cuidadoso del aumento de los síntomas del asma y el posible fracaso del tratamiento. Posteriormente, los participantes entraron en un segundo período inicial en el que recibieron un tratamiento simple ciego con beclometasona HFA inhalada y montelukast oral como en el primer período inicial. Al final del segundo período inicial, los participantes pasaron al régimen de tratamiento alternativo para la segunda fase de tratamiento de 14 semanas, que incluyó tres visitas a la clínica. Estas visitas nuevamente incluyeron la reevaluación de las variables del estudio y un control cuidadoso del aumento de los síntomas del asma y el posible fracaso del tratamiento. DSMB recomendó la finalización del estudio antes de la inscripción objetivo porque se habían obtenido suficientes datos sobre el resultado primario. Los resultados de SLIMSIT se presentaron en la reunión anual de la American Thoracic Society de mayo de 2005. Los datos se encuentran en análisis para su posterior publicación.

El estudio Predicting Responses for Inhaled Corticosteroid Efficacy (PRICE) fue un estudio de seguimiento que buscó biomarcadores predictivos adicionales de respuesta a los corticosteroides inhalados. El estudio también evaluó si la respuesta a corto plazo a los corticosteroides inhalados predijo el control del asma y la tasa de exacerbación, y si se correlacionó con el retroceso elástico y la resistencia corriente arriba. En este estudio, los adultos con antecedentes de asma se sometieron a 6 semanas de tratamiento con ICS, luego se estratificaron por respuesta y se aleatorizaron de forma doble ciego para continuar la terapia con ICS o recibir placebo durante 16 semanas. Los investigadores de ACRN encontraron que después de 6 semanas de terapia con ICS, los pacientes con un aumento bueno (15 %) versus malo (menos del 5 %) en FEV1 experimentaron un control del asma significativamente mejor durante el tratamiento continuado con ICS. Curiosamente, la concentración de óxido nítrico en el aliento exhalado y los eosinófilos en el esputo de las vías respiratorias, generalmente considerados biomarcadores de inflamación de las vías respiratorias, no se correlacionaron significativamente con la respuesta al tratamiento con ICS. La explicación de esta divergencia en los hallazgos no está clara. Los resultados de PRICE se presentaron en la reunión anual de la American Thoracic Society de mayo de 2005

En el estudio Genetics of Asthma in Latino Americans (GALA), dos centros de la ACRN compararon las características clínicas relacionadas con el asma de 684 asmáticos mexicanos y puertorriqueños reclutados en San Francisco, la ciudad de Nueva York, Puerto Rico y la Ciudad de México. Los resultados del estudio publicado indican que los puertorriqueños asmáticos tenían una función pulmonar reducida, mayor morbilidad y una mayor duración del asma que los mexicanos asmáticos.

La ACRN se renovó en septiembre de 2003 hasta julio de 2008. Los nuevos protocolos están en desarrollo y en marcha.

El estudio Long Acting Beta Agonist Response by GEnotype (LARGE) es el primer protocolo de ACRN II. Es un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, de 60 semanas para comparar los efectos de los agonistas beta de acción prolongada en pacientes con asma que reciben corticosteroides inhalados y que expresan dos polimorfismos distintos del receptor beta2-adrenérgico. La hipótesis principal es que aquellos con el genotipo B16 Arg/Arg tendrán un peor control del asma, según lo definido por la tasa AM PEF, que aquellos con el genotipo B16 Guj/Guj. El reclutamiento comenzó en diciembre de 2004 con un objetivo de 80 pacientes aleatorizados. Consulte NCT00200967 para obtener más información sobre este estudio.