Cilostazol이 말초혈관질환 혈액투석 환자에서 VEGF 및 산화 스트레스 바이오마커에 미치는 영향

목적 :

말기 신장 질환 환자는 심혈관 질환(CVD)의 위험이 증가하고 말기 신장 질환(ESRD) 환자의 CVD로 인한 연간 사망률은 일반 인구보다 상당히 높습니다. 죽상동맥경화증의 가장 흔한 징후인 말초 동맥 질환(PAD)은 ​​하지의 죽상경화성 폐색성 질환을 특징으로 합니다. PAD의 가장 흔한 증상은 종아리, 허벅지 또는 엉덩이의 통증, 경련 또는 쑤심으로 정의되는 간헐적 파행입니다. 그러나 PAD 환자의 절반 이상이 무증상 상태로 남아 있는 것으로 보고되었습니다. 안정시 통증, 조직 손실 및 괴저가 PAD의 보다 극단적인 증상 중 하나이며 PAD는 특히 당뇨병이 있는 헌팅턴병 환자에서 하지 절단의 주요 원인이었습니다. 그러나 혈액 투석(HD) 환자에서 PAD의 막대한 부담을 강조한 이용 가능한 데이터는 거의 없습니다. 더 중요한 것은 이러한 환자에서 PAD의 존재가 후속 심혈관 및 전체 사망률에 대한 중요한 예측인자라는 것입니다. 일반 인구의 PAD에 대한 약물 치료는 상대적으로 적은 기술 연구 및 무작위 대조 시험에서 몇 가지 항혈소판제 및 스타틴으로 제한됩니다. 만성 신장 질환 환자의 PAD 치료에 이러한 요법에 대한 적절한 무작위 시험은 없습니다. 따라서 이러한 특정 환자 그룹에서 PAD의 약리학적 개입의 효능을 뒷받침하는 실질적인 데이터는 아직 없습니다.

가설

실로사졸의 사용은 PAD 환자의 혈장 VEGF 및 TF 수치 증가 및 염증 완화와 관련이 있을 수 있습니다. 실로스타졸 치료가 혈장 VEGF 수치, 조직 인자, 염증 표지자(예: IL-6, hsCRP) 수준, PAD가 있는 ESRD 환자의 산화 스트레스 마커.

많은 인간 질병은 맥관 구조의 장애를 특징으로 합니다. 허혈성 심장 질환이나 말초 동맥 질환에서 혈액 맥관 구조가 불충분하면 조직 허혈이 발생합니다. 혈관신생 분야의 많은 선수 중에서 혈관 내피 성장 인자는 지금까지 가장 잘 특성화되었으며 여러 VEGF가 이미 다양한 인간 조건에서 임상 용도에 진입했습니다. 많은 연구가 인간 생리학 및 병리학에서 혈관신생 및 혈액 맥관구조의 역할을 다루었지만, PAD에서 proangiogenic 치료의 역할은 최근까지 거의 주목을 받지 못했습니다. VEGF는 주요 저산소증 유도성 혈관신생 인자이며 VEGFR-1 및 VEGFR-2에 결합합니다. VEGF는 세포간 틈, 방광-혈관 소기관, 액포 및 천공의 형성을 통해 내피의 투과성을 증가시킵니다. VEGF는 또한 내피 산화질소 합성 효소(eNOS)의 유도와 그에 따른 산화질소 생산의 증가를 통해 혈관 확장을 유발합니다. 최근 몇 년 동안 여러 연구에서 조직 허혈 상황에서 혈관신생 치료제로 사용될 때 VEGF의 유익한 효과가 보고되었습니다. proangiogenic 요법은 다양한 허혈성 질환의 치료에 사용될 수 있지만 표적 분자 요법으로 이러한 과정을 제어하는 ​​것은 연구의 핵심입니다.

Cilostazol은 심오한 약리학적 프로필을 가진 포스포디에스테라아제 III 억제제입니다. Cilostazol, {6[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl) butoxy]-3,4-dihydro-2-(1H)-quinolinone}은 2-옥소퀴놀론 유도체(분자량, 369.47)입니다. 경구 투여 후 혈장 반감기는 10.564.4시간입니다. ADP, 콜라겐, 에피네프린 및 아라키돈산에 반응하여 1차 및 2차 혈소판 응집을 모두 억제합니다. 실로스타졸의 항혈소판 및 혈관확장 특성은 cAMP의 세포내 수준을 높이는 능력에 기인합니다.3 Cilostazol은 현재 증상이 있는 간헐적 파행(IC)의 치료에 사용됩니다. 당뇨병 환자에서 수행된 연구에 따르면 혈관 확장제 및 항혈소판제 특성 외에도 Cilostazol은 또한 HDL 콜레스테롤(HDL-C)을 증가시키고 트리글리세리드를 감소시켜 혈장 지단백질을 유리하게 변형시킬 수 있습니다. 수많은 시험에서 실로스타졸의 항증식 특성을 평가했으며 대부분 경피적 관상동맥 중재술(PCI)을 받는 환자의 재협착을 예방할 수 있음을 발견했습니다. 일본 제2형 당뇨병 환자에서 실로스타졸 요법은 경동맥 내막 두께의 퇴행과 관련이 있었습니다.

실로스타졸의 관찰된 효능은 완전히 설명되지 않았습니다. 대부분의 연구자들은 실로스타졸이 항혈소판, 혈관 확장 및 항혈전 활성을 통해 약리학적 효과를 나타낸다고 가정했습니다. 실로스타졸 작용의 다른 가정된 메커니즘은 a) PCI 후 재협착을 예방함으로써 항증식 기능, b) 개선된 지질 프로파일 및 c) 부착 분자의 발현 억제를 통해 죽상동맥경화증을 예방합니다. 이러한 가설 중 일부는 타당할 수 있지만 분명히 더 많은 확증 연구가 필요합니다. 실로스타졸은 위의 모든 특성을 가지고 있지만 VEGF 및 산화 스트레스 바이오마커의 발현에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이를 위해 12주간의 투약 후 지단백질 수치, 혈관신생 인자, 염증, 산화 스트레스 및 내피 활성화의 변화를 연구할 계획입니다. 40명의 헌팅턴병 환자 그룹의 실로스타졸. 우리는 현재 연구가 약간의 빛을 비추고 실로스타졸의 유익한 효과에 대한 병리생리학적 메커니즘에 대한 이해를 넓히는 데 도움이 될 수 있으며 임상 증상을 개선하고 그럴듯하게 심혈관 사건을 줄임으로써 PAD에서 항혈소판제의 역할에 대한 추가 통찰력을 제공할 수 있다고 생각합니다.