Silostatsolin vaikutukset VEGF:ään ja oksidatiivisen stressin biomarkkereihin hemodialyysipotilailla, joilla on ääreisverisuonisairaus

Tarkoitus:

Potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, on lisääntynyt sydän- ja verisuonitautien (CVD) riski, ja loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) potilaiden vuotuinen kuolleisuus sydän- ja verisuonisairauksiin on huomattavasti korkeampi kuin muussa väestössä. Perifeeriselle valtimotaudille (PAD), joka on ateroskleroosin yleisin ilmentymä, on tunnusomaista alaraajojen ateroskleroottinen tukossairaus. Yleisin PAD:n oire on ajoittainen kyynäryys, joka määritellään pohkeiden, reisien tai pakaroiden kipuksi, kouristukseksi tai särkyksi. On kuitenkin raportoitu, että yli puolet PAD-potilaista pysyy oireettomana. Lepokipu, kudosten menetys ja kuolio ovat PAD:n äärimmäisimpiä ilmenemismuotoja, ja PAD on ollut pääasiallinen syy alaraajojen amputaatioon, erityisesti niillä HD-potilailla, joilla on diabetes. Kuitenkin vain harvat saatavilla olevat tiedot korostivat PAD:n valtavaa taakkaa hemodialyysipotilailla (HD). Vielä tärkeämpää on, että PAD:n esiintyminen näissä potilaissa on tärkeä myöhemmän kardiovaskulaarisen ja kokonaiskuolleisuuden ennustaja. PAD:n lääketieteellinen hoito yleisessä väestössä rajoittuu muutamaan verihiutaleiden vastaiseen lääkkeeseen ja statiiniin suhteellisen harvoissa kuvailevissa tutkimuksissa ja satunnaistetuissa kontrollitutkimuksissa. Näistä hoidoista ei ole tehty asianmukaisia ​​satunnaistettuja tutkimuksia PAD:n hoidossa potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus. Tästä syystä vielä ei ole olemassa olennaisia ​​tietoja, jotka tukevat PAD:n farmakologisten interventioiden tehokkuutta näissä erityisissä potilasryhmissä.

Hypoteesi

Silosattsolin käyttö saattaa liittyä plasman VEGF- ja TF-tasojen nousuun ja tulehduksen lievittymiseen PAD-potilailla. Tehdään rinnakkainen, kontrolloitu koe, jossa tutkitaan silostatsolihoidon vaikutusta plasman VEGF-tasoihin, kudostekijöihin, tulehdusmarkkereihin (kuten kuten IL-6, hsCRP) -tasot, oksidatiiviset stressimarkkerit ESRD-potilailla, joilla on PAD.

Monille ihmisten sairauksille on ominaista verisuoniston häiriöt. Iskeemisessä sydänsairaudessa tai ääreisvaltimotaudissa riittämätön verenkierto johtaa kudosiskemiaan. Angiogeneesialan monista toimijoista verisuonten endoteelin kasvutekijät ovat ylivoimaisesti parhaiten karakterisoituja, ja useat VEGF:t ovat jo tulleet kliiniseen käyttöön erilaisissa ihmisolosuhteissa. Vaikka monet tutkimukset ovat käsitelleet angiogeneesin ja verisuoniston roolia ihmisen fysiologiassa ja patologiassa, proangiogeenisen hoidon rooli PAD:ssa on viime aikoihin asti herättänyt vain vähän huomiota. VEGF on pääasiallinen hypoksian aiheuttama angiogeeninen tekijä ja se sitoo VEGFR-1:tä ja VEGFR-2:ta. VEGF lisää endoteelin läpäisevyyttä muodostamalla solujen välisiä aukkoja, vesiko-vaskulaarisia organelleja, vakuoleja sekä fenestraaatioita. VEGF aiheuttaa myös verisuonten laajenemista indusoimalla endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) ja sitä seuraavan typpioksidin tuotannon lisääntymisen kautta. Viime vuosina useat tutkimukset ovat raportoineet VEGF:n edullisista vaikutuksista, kun sitä käytetään proangiogeenisena hoitona kudosiskemian taustalla. Vaikka proangiogeenisiä hoitoja voitaisiin käyttää erilaisten iskeemisten sairauksien hoidossa, näiden prosessien hallinta kohdennetuilla molekyylihoidoilla on edelleen tutkimuksen ytimessä.

Silostatsoli on fosfodiesteraasi III:n estäjä, jolla on syvällinen farmakologinen profiili. Silostatsoli, {6[4-(1-sykloheksyyli-1H-tetratsol-5-yyli)butoksi]-3,4-dihydro-2-(1H)-kinolinoni} on 2-oksokinolonijohdannainen (molekyylipaino, 369,47), joka sen puoliintumisaika plasmassa on 10 564,4 tuntia oraalisen annon jälkeen. Se estää sekä primääristä että sekundaarista verihiutaleiden aggregaatiota vasteena ADP:lle, kollageenille, epinefriinille ja arakidonihapolle. Silostatsolin verihiutaleita ehkäisevien ja verisuonia laajentavien ominaisuuksien on katsottu johtuvan sen kyvystä nostaa cAMP.3:n solunsisäisiä tasoja Silostatsolia käytetään tällä hetkellä oireisen jaksottaisen rappeutumisen (IC) hoitoon. Diabeettisilla potilailla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että sen verisuonia laajentavien ja verihiutaleita ehkäisevien ominaisuuksien lisäksi. Silostatsoli voi myös suotuisasti muokata plasman lipoproteiineja lisäämällä HDL-kolesterolia (HDL-C) ja vähentämällä triglyseridejä. Lukuisat tutkimukset ovat arvioineet silostatsolin antiproliferatiivisia ominaisuuksia, ja useimmat ovat todenneet, että se voi estää restenoosia potilailla, joille tehdään perkutaaninen sepelvaltimointerventio (PCI). Japanilaisilla tyypin 2 diabetespotilailla silostatsolihoitoon liittyi kaulavaltimon sisäkalvon paksuuden regressio.

Silostatsolin havaittua tehoa ei ole täysin selitetty. Useimmat tutkijat olettivat, että silostatsolilla on farmakologisia vaikutuksia verihiutaleita estävien, verisuonia laajentavien ja antitromboottisten vaikutusten kautta. Muita silostatsolin vaikutuksen oletettuja mekanismeja ovat a) antiproliferatiivinen toiminta estämällä restenoosi PCI:n jälkeen, b) parantuneet lipidiprofiilit ja c) ateroskleroosin estäminen estämällä adheesiomolekyylin ilmentymistä. Jotkut näistä hypoteeseista voivat pitää paikkansa, mutta selvästi lisää vahvistavia tutkimuksia tarvitaan. Vaikka silostatsolilla on kaikki edellä mainitut ominaisuudet, sen vaikutusta VEGF:n ja oksidatiivisen stressin biomarkkerien ilmentymiseen ei tunneta. Tätä tarkoitusta varten aiomme tutkia muutoksia lipoproteiinitasoissa, proangiogeneettisiä tekijöitä, tulehdusta, oksidatiivista stressiä ja endoteelin aktivaatiota 12 viikon jälkeen. silostatsolia 40 HD-potilaan ryhmässä. Mielestämme tämä tutkimus voi auttaa valaisemaan ja laajentamaan ymmärrystämme silostatsolin hyödyllisten vaikutusten taustalla olevista patofysiologisista mekanismeista ja antaa lisää näkemyksiä verihiutaleiden vastaisten lääkkeiden roolista PAD:ssa sekä parantamalla kliinisiä oireita että todennäköisesti vähentämällä kardiovaskulaarisia tapahtumia.