Auswirkungen von Cilostazol auf VEGF und Biomarker für oxidativen Stress bei Hämodialysepatienten mit peripherer Gefäßerkrankung

Zweck :

Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium haben ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD), und die jährliche Sterblichkeit aufgrund von CVD bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) ist wesentlich höher als in der Allgemeinbevölkerung. Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK), die häufigste Manifestation der Arteriosklerose, ist durch eine arteriosklerotische Verschlusskrankheit der unteren Extremitäten gekennzeichnet. Das häufigste Symptom der pAVK ist Claudicatio intermittens, definiert als Schmerzen, Krämpfe oder Schmerzen in Waden, Oberschenkeln oder Gesäß. Es wurde jedoch berichtet, dass mehr als die Hälfte der Patienten mit PAD asymptomatisch bleibt. Ruheschmerz, Gewebeverlust und Gangrän gehören zu den extremeren Erscheinungsformen von pAVK, und pAVK war eine Hauptursache für Amputationen der unteren Extremitäten, insbesondere bei Huntington-Patienten mit Diabetes. Allerdings betonten nur wenige verfügbare Daten die enorme Belastung durch pAVK bei Hämodialyse (HD)-Patienten. Noch wichtiger ist, dass das Vorhandensein von PAD bei diesen Patienten ein wichtiger Prädiktor für die spätere kardiovaskuläre und Gesamtsterblichkeit ist. Die medikamentöse Therapie der PAVK in der Allgemeinbevölkerung ist auf wenige Thrombozytenaggregationshemmer und Statine in relativ wenigen deskriptiven Studien und randomisierten Kontrollstudien beschränkt. Es gibt keine geeigneten randomisierten Studien zu diesen Therapien bei der Behandlung von PAVK bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen. Daher gibt es noch keine wesentlichen Daten, die die Wirksamkeit pharmakologischer Interventionen bei pAVK bei diesen spezifischen Patientengruppen belegen.

Hypothese

Die Anwendung von Cilosatzol kann mit erhöhten Plasmaspiegeln von VEGF und TF und einer Linderung der Entzündung bei Huntington-Patienten mit pAVK in Verbindung gebracht werden. Durchführung einer parallelen, kontrollierten Studie zur Untersuchung der Wirkung einer Behandlung mit Cilostazol auf Plasma-VEGF-Spiegel, Gewebefaktoren, Entzündungsmarker (wie z B. IL-6, hsCRP)-Spiegel, Marker für oxidativen Stress bei ESRD-Patienten mit pAVK.

Viele Erkrankungen des Menschen sind durch Störungen des Gefäßsystems gekennzeichnet. Bei ischämischer Herzerkrankung oder peripherer Arterienerkrankung führt eine unzureichende Blutgefäßversorgung zu einer Gewebeischämie. Von den vielen Akteuren auf dem Gebiet der Angiogenese sind die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren bei weitem die am besten charakterisierten, und mehrere VEGFs sind bereits in die klinische Anwendung bei einer Vielzahl von Erkrankungen des Menschen eingetreten. Während sich viele Studien mit der Rolle der Angiogenese und des Blutgefäßsystems in der menschlichen Physiologie und Pathologie befasst haben, hat die Rolle der proangiogenen Therapie bei PAD bis vor kurzem sehr wenig Aufmerksamkeit auf sich gezogen. VEGF ist der primäre Hypoxie-induzierbare angiogene Faktor und bindet VEGFR-1 und VEGFR-2. VEGF erhöht die Durchlässigkeit des Endothels durch die Bildung interzellulärer Lücken, vesikovaskulärer Organellen, Vakuolen sowie Fensterbildungen. VEGF verursacht auch eine Vasodilatation durch die Induktion der endothelialen Stickoxid-Synthase (eNOS) und die anschließende Erhöhung der Stickoxid-Produktion. In den letzten Jahren haben mehrere Studien über vorteilhafte Wirkungen von VEGF berichtet, wenn es als proangiogene Therapie bei Gewebeischämie eingesetzt wird. Während proangiogene Therapien bei der Behandlung verschiedener ischämischer Erkrankungen eingesetzt werden könnten, bleibt die Kontrolle dieser Prozesse mit gezielten molekularen Therapien im Mittelpunkt der Forschung.

Cilostazol ist ein Phosphodiesterase-III-Hemmer mit einem profunden pharmakologischen Profil. Cilostazol, {6[4-(1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2-(1H)-chinolinon} ist ein 2-Oxochinolon-Derivat (Molekulargewicht 369,47). hat nach oraler Gabe eine Plasmahalbwertszeit von 10,564,4 Stunden. Es hemmt sowohl die primäre als auch die sekundäre Blutplättchenaggregation als Reaktion auf ADP, Kollagen, Epinephrin und Arachidonsäure. Die gerinnungshemmenden und gefäßerweiternden Eigenschaften von Cilostazol wurden seiner Fähigkeit zugeschrieben, die intrazellulären cAMP-Spiegel zu erhöhen.3 Cilostazol wird derzeit zur Behandlung der symptomatischen Claudicatio intermittens (IC) eingesetzt. Studien, die an Diabetikern durchgeführt wurden, haben dies zusätzlich zu seinen gefäßerweiternden und gerinnungshemmenden Eigenschaften gezeigt. Cilostazol kann auch die Plasmalipoproteine ​​günstig verändern, indem es das HDL-Cholesterin (HDL-C) erhöht und die Triglyceride senkt. Zahlreiche Studien haben die antiproliferativen Eigenschaften von Cilostazol bewertet und die meisten fanden heraus, dass es eine Restenose bei Patienten verhindern kann, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen. Bei japanischen Patienten mit Typ-2-Diabetes war die Behandlung mit Cilostazol mit einer Regression der Karotis-Intima-Dicke verbunden.

Die beobachtete Wirksamkeit von Cilostazol wird nicht vollständig erklärt. Die meisten Forscher stellten die Hypothese auf, dass Cilostazol seine pharmakologischen Wirkungen über gerinnungshemmende, vasodilatatorische und antithrombotische Aktivitäten entfaltet. Andere postulierte Wirkungsmechanismen von Cilostazol umfassen a) antiproliferative Funktion durch Verhinderung einer Restenose nach PCI, b) verbesserte Lipidprofile und c) Verhinderung von Arteriosklerose durch Hemmung der Expression des Adhäsionsmoleküls. Einige dieser Hypothesen mögen gültig sein, aber es sind eindeutig mehr bestätigende Studien erforderlich. Obwohl Cilostazol alle oben genannten Eigenschaften hat, ist seine Wirkung auf die Expression von VEGF und oxidativen Stress-Biomarkern nicht bekannt. Zu diesem Zweck planen wir, die Veränderungen der Lipoproteinspiegel, proangiogenetischen Faktoren, Entzündungen, oxidativen Stress und Endothelaktivierung nach 12 Wochen zu untersuchen Cilostazol in einer Gruppe von 40 HD-Patienten. Wir glauben, dass die vorliegende Studie dazu beitragen kann, Licht ins Dunkel zu bringen und unser Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen zu erweitern, die den positiven Wirkungen von Cilostazol zugrunde liegen, und weitere Einblicke in die Rolle von Thrombozytenaggregationshemmern bei PAD zu geben, sowohl durch die Verbesserung der klinischen Symptome als auch plausibel durch die Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse