Účinky cilostazolu na VEGF a biomarkery oxidačního stresu u hemodialyzovaných pacientů s onemocněním periferních cév

Účel:

Pacienti s terminálním onemocněním ledvin jsou vystaveni zvýšenému riziku kardiovaskulárního onemocnění (CVD) a roční mortalita na KVO u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) je podstatně vyšší než v běžné populaci. Onemocnění periferních tepen (PAD), nejčastější projev aterosklerózy, je charakterizováno aterosklerotickým okluzivním onemocněním dolních končetin. Nejčastějším příznakem PAD je intermitentní klaudikace, definovaná jako bolest, křeče nebo bolest v lýtkách, stehnech nebo hýždích. Bylo však hlášeno, že více než polovina pacientů s PAD zůstává asymptomatická. Klidová bolest, ztráta tkáně a gangréna patří k extrémnějším projevům PAD a PAD byla hlavní příčinou amputace dolních končetin, zejména u HD pacientů s diabetem. Nicméně jen málo dostupných údajů zdůraznilo obrovskou zátěž PAD u hemodialyzovaných (HD) pacientů. Ještě důležitější je, že přítomnost PAD u těchto pacientů je důležitým prediktorem následné kardiovaskulární a celkové mortality. Léčebná terapie PAD v obecné populaci je omezena na několik protidestičkových léků a statin v relativně malém počtu popisných studií a randomizovaných kontrolních studií. Neexistují žádné vhodné randomizované studie těchto terapií v léčbě PAD u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Dosud tedy neexistují žádné podstatné údaje, které by podpořily účinnost farmakologických intervencí PAD u těchto specifických skupin pacientů.

Hypotéza

Použití cilosatzolu může být spojeno se zvýšenými plazmatickými hladinami VEGF a TF a zmírněním zánětu u HD pacientů s PAD. K provedení paralelní, kontrolované studie zkoumající účinek léčby cilostazolem na plazmatické hladiny VEGF, tkáňové faktory, zánětlivé markery (např. jako hladiny IL-6, hsCRP), markery oxidačního stresu u pacientů s ESRD s PAD.

Mnoho lidských onemocnění je charakterizováno poruchami vaskulatury. U ischemické choroby srdeční nebo onemocnění periferních tepen vede nedostatečné prokrvení k ischemii tkáně. Z mnoha hráčů na poli angiogeneze jsou vaskulární endoteliální růstové faktory zdaleka nejlépe charakterizovány a několik VEGF již vstoupilo do klinického použití u různých lidských stavů. Zatímco mnoho studií se zabývalo úlohou angiogeneze a krevní vaskulatury v lidské fyziologii a patologii, role proangiogenní terapie u PAD až donedávna přitahovala velmi malou pozornost. VEGF je primární hypoxií indukovatelný angiogenní faktor a váže VEGFR-1 a VEGFR-2. VEGF zvyšuje permeabilitu endotelu tvorbou mezibuněčných mezer, vezikovaskulárních organel, vakuol a také fenestrací. VEGF také způsobuje vazodilataci prostřednictvím indukce endoteliální syntázy oxidu dusnatého (eNOS) a následného zvýšení produkce oxidu dusnatého. V posledních letech několik studií uvádí příznivé účinky VEGF při použití jako proangiogenní terapie při tkáňové ischemii. Zatímco proangiogenní terapie by mohly být použity při léčbě různých ischemických onemocnění, řízení těchto procesů pomocí cílených molekulárních terapií zůstává jádrem výzkumu.

Cilostazol je inhibitor fosfodiesterázy III s hlubokým farmakologickým profilem. Cilostazol, {6[4-(1-cyklohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2-(1H)-chinolinon} je derivát 2-oxochinolonu (molekulová hmotnost 369,47), který má plazmatický poločas 10 564,4 hodin po perorálním podání. Inhibuje primární i sekundární agregaci krevních destiček v reakci na ADP, kolagen, adrenalin a kyselinu arachidonovou. Protidestičkové a vazodilatační vlastnosti cilostazolu byly připisovány jeho schopnosti zvyšovat intracelulární hladiny cAMP.3 Cilostazol se v současnosti používá k léčbě symptomatické intermitentní klaudikace (IC). Studie provedené u diabetických pacientů prokázaly, že kromě jeho vazodilatačních a protidestičkových vlastností. Cilostazol může také příznivě modifikovat plazmatické lipoproteiny zvýšením HDL cholesterolu (HDL-C) a snížením triglyceridů. Četné studie hodnotily antiproliferativní vlastnosti cilostazolu a většina zjistila, že může zabránit restenóze u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI). U japonských pacientů s diabetem 2. typu byla léčba cilostazolem spojena s regresí tloušťky karotické intimy.

Pozorovaná účinnost cilostazolu není plně vysvětlena. Většina výzkumníků předpokládala, že cilostazol projevuje své farmakologické účinky prostřednictvím protidestičkových, vazodilatačních a antitrombotických aktivit. Další postulované mechanismy účinku cilostazolu zahrnují a) antiproliferativní funkci prevencí restenózy po PCI, b) zlepšené lipidové profily ac) prevenci aterosklerózy prostřednictvím inhibice exprese adhezní molekuly. Některé z těchto hypotéz mohou být platné, ale jednoznačně je zapotřebí více potvrzujících studií. Přestože má cilostazol všechny výše uvedené vlastnosti, jeho účinek na expresi VEGF a biomarkerů oxidačního stresu není znám. Za tímto účelem plánujeme studovat změny hladin lipoproteinů, proangiogenetických faktorů, zánětu, oxidačního stresu a aktivace endotelu po 12 týdnech cilostazolu ve skupině 40 HD pacientů. Domníváme se, že tato studie může pomoci vrhnout určitá světla a rozšířit naše chápání patofyziologických mechanismů, které jsou základem prospěšných účinků cilostazolu, a poskytnout další poznatky o úloze protidestičkových léků u PAD, a to jak zlepšením klinických příznaků, tak pravděpodobně snížením kardiovaskulárních příhod.