Efectos del cilostazol sobre VEGF y biomarcadores de estrés oxidativo en pacientes en hemodiálisis con enfermedad vascular periférica

Objetivo :

Los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y la mortalidad anual por ECV en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) es sustancialmente mayor que en la población general. La enfermedad arterial periférica (EAP), la manifestación más común de la aterosclerosis, se caracteriza por enfermedad oclusiva aterosclerótica de las extremidades inferiores. El síntoma más común de la EAP es la claudicación intermitente, definida como dolor, calambres o molestias en las pantorrillas, los muslos o las nalgas. Sin embargo, se ha informado que más de la mitad de las personas con PAD permanecen asintomáticas. El dolor en reposo, la pérdida de tejido y la gangrena se encuentran entre las presentaciones más extremas de la EAP y la EAP ha sido una de las principales causas de amputación de las extremidades inferiores, especialmente en los pacientes diabéticos con HD. Sin embargo, pocos datos disponibles destacaron la enorme carga de EAP en pacientes en hemodiálisis (HD). Más importante aún, la presencia de EAP en estos pacientes es un predictor importante de la mortalidad cardiovascular y general posterior. El tratamiento médico de la EAP en la población general se limita a unos pocos fármacos antiplaquetarios y estatinas en relativamente pocos estudios descriptivos y ensayos controlados aleatorios. No existen ensayos aleatorios apropiados de estas terapias en el tratamiento de la EAP en pacientes con enfermedades renales crónicas. Por lo tanto, todavía no hay datos sustanciales que respalden la eficacia de las intervenciones farmacológicas de PAD en estos grupos específicos de pacientes.

Hipótesis

El uso de cilosatzol puede estar asociado con niveles plasmáticos elevados de VEGF y TF y una mejoría de la inflamación en pacientes con HD con PAD. como IL-6, hsCRP), marcadores de estrés oxidativo en pacientes con ESRD y PAD.

Muchas enfermedades humanas se caracterizan por trastornos de la vasculatura. En la cardiopatía isquémica o la enfermedad arterial periférica, la vascularización sanguínea insuficiente conduce a la isquemia tisular. De los muchos jugadores en el campo de la angiogénesis, los factores de crecimiento del endotelio vascular son, con mucho, los mejor caracterizados y varios VEGF ya han entrado en uso clínico en una variedad de condiciones humanas. Si bien muchos estudios han abordado el papel de la angiogénesis y la vasculatura sanguínea en la fisiología y la patología humanas, el papel de la terapia proangiogénica en la EAP ha atraído muy poca atención hasta hace poco. VEGF es el principal factor angiogénico inducible por hipoxia y se une a VEGFR-1 y VEGFR-2. VEGF aumenta la permeabilidad del endotelio a través de la formación de espacios intercelulares, orgánulos vesico-vasculares, vacuolas y fenestraciones. VEGF también provoca vasodilatación a través de la inducción de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y el posterior aumento en la producción de óxido nítrico. En los últimos años, varios estudios han informado efectos beneficiosos de VEGF cuando se utiliza como terapia proangiogénica en el contexto de isquemia tisular. Si bien las terapias proangiogénicas podrían emplearse en el tratamiento de diversas enfermedades isquémicas, el control de estos procesos con terapias moleculares dirigidas sigue siendo el núcleo de la investigación.

El cilostazol es un inhibidor de la fosfodiesterasa III con un profundo perfil farmacológico. Cilostazol, {6[4-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)butoxi]-3,4-dihidro-2-(1H)-quinolinona} es un derivado de 2-oxoquinolona (peso molecular, 369,47) que tiene una vida media plasmática de 10.564.4 horas después de la administración oral. Inhibe la agregación plaquetaria tanto primaria como secundaria en respuesta a ADP, colágeno, epinefrina y ácido araquidónico. Las propiedades antiplaquetarias y vasodilatadoras del cilostazol se han atribuido a su capacidad para elevar los niveles intracelulares de AMPc.3 El cilostazol se utiliza actualmente para el tratamiento de la claudicación intermitente (CI) sintomática. Los estudios realizados en pacientes diabéticos han indicado que, además de sus propiedades vasodilatadoras y antiplaquetarias. El cilostazol también puede modificar favorablemente las lipoproteínas plasmáticas aumentando el colesterol HDL (HDL-C) y reduciendo los triglicéridos. Numerosos ensayos han evaluado las propiedades antiproliferativas del cilostazol y la mayoría encontró que puede prevenir la reestenosis en pacientes que se someten a una intervención coronaria percutánea (ICP). En pacientes japoneses con diabetes tipo 2, la terapia con cilostazol se asoció con la regresión del grosor de la íntima carotídea.

La eficacia observada de cilostazol no se explica por completo. La mayoría de los investigadores planteó la hipótesis de que el cilostazol exhibe sus efectos farmacológicos a través de actividades antiplaquetarias, vasodilatadoras y antitrombóticas. Otros mecanismos postulados de acción del cilostazol incluyen a) función antiproliferativa al prevenir la reestenosis después de PCI, b) perfiles lipídicos mejorados y c) prevenir la aterosclerosis mediante la inhibición de la expresión de la molécula de adhesión. Algunas de estas hipótesis pueden ser válidas, pero claramente se necesitan más estudios confirmatorios. Aunque el cilostazol tiene todas las propiedades anteriores, se desconoce su efecto sobre la expresión de VEGF y biomarcadores de estrés oxidativo. Para ello, nos proponemos estudiar los cambios en los niveles de lipoproteínas, factores proangiogenéticos, inflamación, estrés oxidativo y activación endotelial tras 12 semanas de cilostazol en un grupo de 40 pacientes en HD. Creemos que el presente estudio puede ayudar a arrojar algunas luces y ampliar nuestra comprensión de los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a los efectos beneficiosos del cilostazol y brindar más información sobre el papel de los fármacos antiplaquetarios en la EAP, tanto al mejorar los síntomas clínicos como al reducir plausiblemente los eventos cardiovasculares.