3기 대장암에서 미세전이성 질환의 확인 및 치료

포함 기준:

• 참가자는 조직학적으로 확인된 절제된 결장직장 III기 선암종을 가지고 있어야 합니다. 모든 T [Tx, T1, T2, T3 또는 T4-], N1-2MO; NC를 포함하여
• 환자는 절제된 질병을 완료해야 합니다. 인접 구조에 부착된 종양이 있는 환자의 경우, 전체 RO 절제술이 문서화되어야 합니다.
• 전체 종양이 결장에 있어야 합니다(직장 침범 제외).
• 환자는 치료 의사의 재량에 따라 표준 보조 화학 요법을 완료해야 합니다. 표준 요법에는 FOLFOX, CAPOX가 포함되며, 5FU 유사체 단독 요법은 치료 의사의 의견에 따라 적절한 표준 요법을 구성하는 경우 허용됩니다.
• 환자는 이전에 신보강 화학요법을 받은 적이 없어야 합니다.
• 연령 ≥18세.
• ECOG 수행 상태 ≤1.
• 수명이 3개월 이상입니다.

• 참가자는 아래에 정의된 대로 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 백혈구 ≥3,000/mcL
  • 절대호중구수 ≥1,500/mcL
  • 혈소판 ≥100,000/mcL
  • 정상적인 기관 한계 내의 총 빌리루빈
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3(AST) 또는 ≤3(ALT) × 제도적 정상 상한
  • 정상적인 제도적 한계 내의 크레아티닌 또는
  • 크레아티닌 청소율 ≥40mL/분/1.73 Cockroft-Gault 공식에 의해 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 참가자의 경우 m2.
• 가임 여성은 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성이어야 합니다(최소 민감도 25 IU/L 또는 이에 상응하는 HCG 단위).
• 발달 중인 인간 태아에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 그리고 5FU, 카페시타빈, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 류코보린, 니볼루맙 및 세툭시맙이 기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에, 임신 가능성이 있는 여성(FOCBP)과 남성은 이성애 활동을 자제하거나 효과적인 2가지 형태의 효과적인 방법을 사용해야 합니다. 사전 동의 시점부터 연구 치료의 마지막 투여 후 5개월(FOCBP) 및 7개월(남성)까지 피임(연간 1% 미만의 실패율, 호르몬 또는 차단 피임법). 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다. 가임 여성이 아닌 여성, 즉 폐경 후이거나 외과적으로 불임인 여성과 무정자 남성은 피임이 필요하지 않습니다.
• 환자는 불일치 복구 결함(dMMR)에 대한 문서를 가지고 있어야 합니다. dMMR(하나 이상의 단백질 손실이 dMMR을 나타내는 MMR 단백질 발현(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2))에 대한 비정상적인 면역조직화학(IHC) 염색은 PCR을 통한 MSI 평가와 마찬가지로 허용됩니다. 이는 현지 표준에 따라 현지에서 수행될 수 있습니다.
• 환자의 순환 종양 DNA(ctDNA) 분석(LUNAR-Guardant Health)은 결과를 생성하기 위해 분석 특정 품질 관리 지표를 충족해야 합니다.
• ctDNA 양성 코호트에 적합하려면 환자는 CLIA 인증 Guardant Health LUNAR 분석을 사용한 보조 요법 후 ctDNA 양성이어야 합니다. ctDNA 양성은 호출 임계값을 통과하는 cfDNA의 종양 유래 신호("ctDNA 감지됨")를 기반으로 양성으로 정의됩니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.

제외 기준:

• 추가 조사 요법을 받고 있거나 다른 조사 프로토콜에 있는 환자
• CT별 전이성 질환이 확인된 환자.
• 표준 보조 요법을 받을 수 없는 환자
• 연구 시작 시점에 표준 보조 요법을 3-6개월 이상 받은 환자
• 연구 치료 시작 전 30일 이내에 화학요법, 면역요법 또는 항종양 생물학적 요법(예: 세툭시맙, 베바시주맙 등)을 포함한 항암 요법을 받은 자.
• MSI가 높거나 BRAF V600E 돌연변이가 있는 환자는 1군(FOLFIRI) 및 2군(능동 감시)에서 제외됩니다.
• BRAFV600E 돌연변이가 있고 MSI가 높은 환자는 Arm 5(ENCO/BINI/CETUX)에서 제외됩니다.
• 진행 중이거나 활성 감염, 증후성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환이 있는 자.
• 임상시험의 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애가 있음을 알고 있습니다.
• 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 사전 스크리닝 또는 스크리닝 방문을 시작으로 여성의 경우 6개월, 남성의 경우 6개월까지 시험 치료의 마지막 투여 후 예상되는 시험 기간 내에 임신 또는 아이를 낳을 것으로 예상됩니다.
• 진행 중이거나 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양이 있습니다. 잠재적인 치료 요법을 받은 피부의 기저 세포 암종과 피부의 편평 세포 암종 또는 제자리 자궁경부암은 예외입니다.
• 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있습니다.

MSI-H 코호트에 대한 니볼루맙 특이적 포함 기준:

• 현미부수체 불안정 상태에 대한 문서가 있어야 합니다. PCR 기반 평가와 면역조직화학(IHC) 모두 허용됩니다. 결핍(d) DNA 불일치 복구(dMMR)의 존재는 MMR 단백질 발현(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)에 대해 IHC에 의해 평가될 수 있으며 여기서 하나 이상의 단백질 손실은 dMMR을 나타냅니다. 이는 로컬에서 수행될 수 있습니다.
• 환자는 이 코호트에 속하기 위해 표준 보조 요법 후 검출 가능한 ctDNA(Guardant Health LUNAR 분석)를 가지고 있어야 합니다.

MSI-H 코호트에 대한 니볼루맙 특이적 배제 기준:

• 니볼루맙 치료의 첫 투여 전 7일 이내에 면역결핍 진단을 받았거나 전신 스테로이드 요법 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있습니다. 전신 스테로이드가 필요한 피험자는 시험에서 제외됩니다. 코르티코스테로이드의 생리학적 용량 사용은 후원자와 논의한 후 승인될 수 있습니다.
• 활동성 결핵(Bacillus tuberculosis)의 병력이 있는 경우
• nivolumab 또는 부형제에 대한 과민증
• 연구 1일 전 4주 이내에 이전에 항암 단클론 항체(mAb)를 앓았거나 4주보다 일찍 투여된 제제로 인해 부작용으로부터 회복되지 않은(즉, ≤ 1 등급 또는 기준선에서) 자.
• 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
• 보충 산소가 필요한 환자는 제외됩니다.
• HIV+ 양성으로 알려진 환자는 CD4+ 수치가 최소 3개월 동안 ≥ 350/μL이고 검출할 수 없는 바이러스 부하가 있는 경우 자격이 있습니다. 또한 환자는 현재 HAART(Highly Active Antiretroviral Therapy)를 받고 있어야 하며 감염 질환 전문가의 관리하에 연구 시작 전 최소 3개월 동안 치료를 받고 있어야 합니다. 환자는 AIDS를 정의하는 기회 감염의 병력이 없어야 합니다.
• B형 간염 및 C형 간염으로 알려진 환자는 바이러스성 간염 전문 컨설턴트의 치료를 받아야 합니다. B형 간염 환자는 항 HBV 치료(예: 엔테카비르)로 치료해야 하며 HBV 바이러스 부하가 100 IU/mL 미만이어야 합니다. C형 간염 환자는 이전 및/또는 지속적인 C형 간염 치료를 받아야 합니다.
• 계획된 연구 요법 시작 후 30일 이내에 생백신을 접종받았습니다. 참고: 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 비활성화 독감 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: Flu-Mist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.

BRAF 돌연변이 코호트에 대한 엔코라페닙, 비니메티닙 및 세툭시맙 특이적 포함 기준

• 스크리닝 전 임의의 시점에서 이전에 IMPACT에 의해 결정된 종양 조직에서 BRAFV600E의 존재.
• 환자는 이 코호트에 속하기 위해 표준 보조 요법 후 검출 가능한 ctDNA(Guardant Health LUNAR 분석)를 가지고 있어야 합니다.

• 참가자는 아래에 정의된 대로 정상적인 장기, 골수 및 혈액학적 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 헤모글로빈 ≥9g/dL(5.58mmol/L)
  • 총 빌리루빈 ≤ 1.5(25.65μmol/L)
  • 혈소판 ≥100,000/μL

BRAF V600E 돌연변이 코호트에 대한 엔코라페닙, 비니메티닙 및 세툭시맙 특이적 배제 기준:

• BRAFV600E 돌연변이가 있고 MSI-H인 환자는 Arm 5(ENCO/BINI/CETUX)에서 제외됩니다.
• BRAF 억제제(예: 엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙) 및/또는 MEK 억제제(예: 비니메티닙, 트라메티닙, 코비메티닙)를 사용한 선행 요법.
• 비니메티닙 또는 엔코라페닙 또는 그 부형제의 성분에 대해 알려진 과민성 또는 금기.
• 환자는 cetuximab과 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력이 있거나 붉은 육류 알레르기 또는 진드기 물린 병력이 있습니다.
• 연구 약물을 삼키고 유지할 수 없음.
• 연구 치료 시작 전 6주 이하에 대수술(예: 입원 환자 시술)을 받았거나 그러한 시술의 부작용에서 회복되지 않은 참가자.
• 연구 치료 시작 전 ≤ 14일 동안 방사선 요법을 받았거나 그러한 절차의 부작용에서 회복되지 않은 참가자. 참고: 완화 방사선 요법은 연구 치료의 첫 번째 투여 7일 전에 완료되어야 합니다.
• 환자는 연구 치료를 시작하기 전에 이전 요법의 독성 효과로부터 1등급 이하로 회복되지 않았습니다.

참고: 해결되지 않을 것으로 예상되는 안정적인 만성 상태(≤ 등급 2)(예: 신경병증, 근육통, 탈모증, 이전 치료 관련 내분비병증)는 예외이며 등록할 수 있습니다.

• 다음 중 하나를 포함하되 이에 국한되지 않는 심혈관 기능 장애 또는 임상적으로 중요한 심혈관 질환:

  • 스크리닝 전 6개월 미만의 급성 관상동맥 증후군(심근경색, 불안정 협심증, 관상동맥 우회술, 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입 포함)의 병력;
  • 치료가 필요한 울혈성 심부전(New York Heart Association Grade ≥ 2),
  • MUGA 또는 ECHO에 의해 측정된 좌심실 박출률(LVEF) < 50%;
  • 현재 치료에도 불구하고 지속적인 수축기 혈압 ≥ 150mmHg 또는 이완기 혈압 ≥ 100mmHg로 정의되는 조절되지 않는 고혈압;
  • 임상적으로 유의한 심장 부정맥(안정성 서맥, 조절되지 않는 심방 세동 또는 조절되지 않는 발작성 상심실성 빈맥 포함)의 병력 또는 존재;
  • 3중 평균 베이스라인 QTc 간격 ≥ 480ms.
• 위장 기능 장애 또는 연구 약물의 흡수를 크게 변경할 수 있는 질병(예: 활동성 궤양성 질환, 조절되지 않는 구토 또는 설사, 흡수장애 증후군, 장 흡수 감소를 동반한 소장 절제술) 또는 최근(≤ 3개월) 부분적 또는 완전한 장 폐쇄 또는 경구 약물의 흡수를 크게 방해하는 기타 상태.
• 급성 또는 만성 췌장염의 알려진 병력.
• CK 상승과 관련된 동시 신경근 장애(예: 염증성 근병증, 근이영양증, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축).
• RVO의 병력 또는 현재 증거 또는 RVO에 대한 현재 위험 인자(예: 조절되지 않는 녹내장 또는 고안압증, 과점도 또는 과응고성 증후군의 병력); 망막 퇴행성 질환의 병력.
• 섹션 5.5에 설명된 바와 같이 금지된 약물(약초 약물, 보충제 또는 식품 포함)의 현재 사용 또는 금지된 약물의 사용이 연구 치료 시작 ≤ 1주 전.
• 연구 치료제의 첫 투여 전 ≤ 12주 동안 혈전색전증 또는 뇌혈관 사건의 병력. 예를 들면 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 사고, 혈역학적으로 중요한(즉, 대량 또는 준거대) 심부 정맥 혈전증 또는 폐색전증.

참고: 혈역학적 불안정성을 초래하지 않는 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증이 있는 환자는 최소 4주 동안 안정적인 항응고제 용량을 유지하는 한 등록이 허용됩니다.

참고: 유치 카테터 또는 기타 시술과 관련된 혈전색전증이 있는 환자를 등록할 수 있습니다.

• 적절하게 치료된 기저 또는 편평 세포 피부암, 전립선 상피내 신생물, 자궁경부의 상피내암종, 보웬병 및 글리슨 6 전립선암을 제외하고 연구 시작 2년 이내에 동시 또는 이전의 다른 악성 종양.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 대한 양성 검사의 알려진 병력.
• B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 증거. 참고: HBV 또는 HCV 감염이 제거되었다는 검사실 증거가 있는 환자는 등록할 수 있습니다.

참고: HBV에 대한 예방 접종을 받았고 이전 노출의 유일한 증거로 B형 간염 표면 항원에 대한 양성 항체가 있는 HBV 감염의 이전 병력이 없는 환자가 등록될 수 있습니다.