저위험 수혈 의존성 MDS 환자에서 산화 스트레스 및 철 과부하에 대한 Deferiprone의 효과

서론 1.1 배경 골수이형성 증후군(MDS)은 빈혈로 이어질 수 있는 혈액 세포 생산의 결핍을 특징으로 하며, 지지 요법으로 정기적인 적혈구(RBC) 수혈이 필요할 수 있습니다. 이 치료법은 생명을 구할 수 있지만 인체에는 적혈구 섭취를 통해 유입된 과도한 철분을 자연적으로 제거할 수 있는 수단이 없기 때문에 불안정한 철분을 포함한 과도한 철분이 혈장에 축적될 수 있습니다(불안정한 혈장 철분, 비트랜스페린 결합 철의 병리학적 형태인 LPI) 및 세포 내. 세포의 불안정한 철 풀(LIP)은 자유 산소 라디칼을 생성하는 생화학 반응에 참여하여 산화 스트레스와 세포 및 조직 손상을 일으키는 것으로 알려져 있습니다. 일정 비율의 MDS 환자는 철분 과부하로 인한 징후와 증상이 나타나며 이러한 환자의 혈액 세포에서 산화 스트레스 마커가 관찰되었습니다. 진행성 철분 과부하는 장기 독성 및 심장 질환을 유발할 수 있습니다. LIP의 감소는 조직을 손상시키는 자유 산소 라디칼의 생성을 감소시켜 이환율과 사망률을 예방하는 데 도움이 됩니다. 그러나 철 킬레이트 요법은 이 집단에 대한 표준 치료의 일부가 아닙니다. LPI 수준은 철분 상태의 순간적인 "스냅샷"을 제공하고 영양, 수혈 또는 킬레이트로 인해 빠르게 변화하지만 LIP는 장기간 축적을 나타냅니다. 두 매개변수는 진성 당뇨병 환자의 헤모글로빈 A1C 및 포도당 측정과 유사하게 서로를 보완합니다.

MDS 환자에서 철분 감소, 수혈 필요성 감소 또는 생존율 증가로 평가되는 효능 표시와 함께 경구 철 킬레이트제인 데페라시록스와 데페리프론의 사용에 대한 일부 탐색이 있었습니다. 그러나 킬레이트제의 유형뿐만 아니라 연구 설계, 질병의 중증도 및 연구된 종점에서 이러한 조사에서 높은 변동성이 있었기 때문에 문헌에서 명확한 결론을 도출하기는 어렵습니다. MDS 환자에 대한 문헌에 보고된 안전성 프로파일은 지중해 빈혈 환자에서 볼 수 있는 것과 유사합니다. 그러나 5년 이내에 AML이나 다른 원인으로 사망할 위험이 높은 말기 환자의 경우 킬레이트화의 이점이 미미할 수 있습니다. 문헌에서 밝혀진 사실은 질병의 진행으로 인해 철 킬레이트화가 덜 심각한 형태의 MDS 환자로서 5년 이상의 생존이 예상되지만 가능성도 있는 환자에게 더 유익할 가능성이 있다는 것입니다. 장기간의 적혈구 수혈 의존성, 철분 과부하의 위험이 동반됩니다.

1.2 데페리프론 데페리프론(활성 성분 3-히드록시-1,2-디메틸피리딘-4-온)은 3:1(데페리프론:철) 복합체에서 3가 철(Fe3+)에 우선적으로 결합하는 두자리 철 킬레이트제입니다. 철분 과부하가 있는 환자의 치료 효과는 요중 철분 배설, 혈청 페리틴 수치의 순차적 측정, 간과 심장의 철 농도, 철로 인한 심장 질환 예방 능력과 같은 임상 결과로 평가되었습니다. 탈라세미아 수혈 환자의 생존기간 연장

1.2.1 데페리프론의 부작용 탈라세미아 환자에 대한 데페리프론의 안전성 프로파일은 임상 시험에서 광범위하게 특성화되었습니다. 제품 특성 요약에 따르면, 철분 배설로 인한 무해한 색뇨증 외에 임상시험에서 가장 흔히 보고된 이상반응은 오심, 구토, 복통, 알라닌 아미노전이효소 증가, 관절통, 호중구감소증이었습니다. 1.5×109/L 미만의 확인된 절대 호중구 수(ANC)로 정의됩니다. 데페리프론 사용과 관련된 가장 중대한 심각한 부작용(SAE)은 무과립구증으로도 알려진 중증 호중구 감소증으로, ANC가 0.5×109/L 미만으로 확인된 것으로 정의됩니다.

19명의 다중 수혈 MDS 환자가 3개월 동안 경구 철 킬레이트제 데페라시록스로 치료받은 임상 시험에서 혈장 및 세포에서 유리 철 종의 상당한 감소가 관찰되었으며, 이는 산화 스트레스 매개변수의 개선과 관련이 있습니다. . 또 다른 발견은 산화 스트레스의 개선을 반영할 수 있는 철 조절 호르몬인 헵시딘 수치의 점진적인 증가였습니다. 그러나 많은 MDS 환자, 특히 고령 환자는 주로 신장 및/또는 위장관 부작용으로 인해 데페라시록스 치료를 견딜 수 없습니다. 제안된 임상 시험은 철분 과부하, 혈액 의존성 MDS 환자에서 데페리프론의 안전성과 효능을 조사하는 유사한 연구입니다.

2 연구 설계 MDS 환자 20명을 대상으로 한 단일군, 공개 라벨, 다기관 연구입니다. 모든 참가자는 최대 4개월 동안 데페리프론으로 치료받게 됩니다. 환자는 매주 혈구 수를 모니터링하고 안전성 및 효능 평가를 위해 매월 사이트를 방문합니다. 연구 절차 일정이 표시되고 세부 사항은 섹션 5.1에 제공됩니다.

각 환자에 대한 데페리프론의 1일 용량은 최대 100mg/kg까지이며, 33.3mg/kg의 3회 동일한 용량(t.i.d.)으로 나눕니다. 치료를 시작할 때 일부 데페리프론 수용자가 경험하는 위장 부작용을 최소화하기 위해 초기 용량은 총 50mg/kg/일(16.7mg/kg t.i.d. 치료에 반응하는 환자의 경우 연구 약물을 1년 더 계속할 수 있는 옵션이 있습니다.

3 연구 모집단 3.1 환자 수 총 20명의 MDS 환자 3.2 치료 중단 열, 인후염 또는 독감 유사 증상과 같은 감염을 나타내는 증상이 있으면 즉시 보고하도록 환자에게 조언해야 합니다. 환자에게 호중구감소증, 발열 또는 기타 감염이 발생하면 데페리프론의 투여를 즉시 중단하고 호중구 수를 확인하고 더 자주 모니터링해야 합니다.

3.3 병용 약물 일반적으로 환자의 지지적 관리 및 안전을 위해 필요하다고 간주되는 병용 약물 및 요법은 허용됩니다. 화학 요법 및 생물학적 제제를 포함한 모든 항암제의 투여가 허용됩니다. 다른 동시 철 킬레이트제 또는 철 보충제 또는 연구용 약물의 사용은 허용되지 않습니다. 혈액 제품 수혈 또는 적혈구 성장 인자의 사용은 조사자의 재량에 따라 허용됩니다.

3.4 연구 치료제 중단

다음 이벤트는 중단 사유로 간주됩니다.

• 연구자가 환자에게 해롭다고 판단하는 견딜 수 없는 부작용.
• 다른 연구 약물 시험에 참여
• 후속 조치 손실

• 환자 동의 철회 4 연구 치료 데페리프론은 500mg 필름 코팅된 스코어링된 정제로 하루 3회 경구로 제공됩니다. 그것은 또한 deferiprone 100mg/ml의 경구 용액으로 제공될 수 있습니다. 약물은 연구자의 권고에 따라 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있습니다.

  5 측정 및 평가 5.1 효능 측정

주요 목표:

• 산화 스트레스 매개변수에 대한 데페리프론의 효과를 평가하기 위해 - 반응성 산소 종(ROS).

보조 목표:

• 다른 산화 스트레스 매개변수에 대한 데페리프론의 효과를 평가하기 위해

  1. 글루타티온 감소
  2. 막 지질 과산화
  3. 외부 포스파티딜세린

• 기준선에서 마지막 방문까지의 철 하중 매개변수의 변화를 평가합니다.

  1. 혈청 페리틴(연구 기간 동안 진행 중인 RBC 수혈에도 불구하고).
  2. 말뿐인
  3. LPI
  4. 혈청 헵시딘
• 기준선 방문 1개월 전에서 연구 마지막 달까지 수혈 요건의 변화를 평가하기 위해.

• 안전 조치를 모니터링하려면:

  1. 부작용(AE).
  2. 이상반응으로 인한 중단 횟수

5.1.1 산화 스트레스 매개변수 산화 스트레스 매개변수 평가를 위한 혈액 샘플은 기준선에서 그리고 매달 방문할 때마다 수집됩니다. 샘플은 데페리프론의 첫 번째 아침 투여 전에 모든 환자에 대해 유사한 시간에 채취됩니다. 혈액 샘플은 각 튜브에 2cc씩 2개의 테스트 튜브에 수집됩니다. 시험관 1개에 헤파린을 넣고 같은 날 또는 다음날 40c의 온도에서 Fibach 교수의 실험실로 보냈습니다.

산화 상태(뿐만 아니라 LIP)는 유세포 분석 기술을 사용하여 분석됩니다. 적혈구(RBC)와 혈소판은 산화 스트레스의 모든 테스트에 대해 분석되는 반면, 다형핵 백혈구는 ROS 및 철 과부하에 대해서만 분석됩니다. 철 과부하는 혈청 페리틴, LIP, LPI 및 혈청 헵시딘을 측정하여 평가됩니다.

혈청 페리틴에 대한 혈액 샘플은 기준선, 매월 방문 및 연구 종료 시에 수집됩니다.

LIP, LPI의 평가를 위한 혈액 샘플은 기준선 및 매월 방문 시 수집되고 분석을 위해 예루살렘 Hadassah 대학 병원(LIP) 및 이스라엘 레호보트(LPI)의 Aferrix Ltd.로 보내질 것입니다.

산화 스트레스 매개변수, LIP 및 LPI를 평가하기 위해 2ml 혈액 샘플을 헤파린에서 채취합니다. 혈청 헵시딘의 경우 항응고제 없이 2ml 샘플을 채취합니다. 모든 샘플은 보관되어 같은 날 예루살렘 Ein-Kerem에 있는 Hadassah 병원으로 운반됩니다. Hadassah에 도착하면 필요에 따라 세포, 혈장 및 혈청이 분리됩니다. 셀룰러 측정은 도착 당일 또는 다음날에 수행됩니다. 혈장 및 혈청은 각각 LPI 및 혈청 페리틴에 대해 분석될 때까지 동결된 상태로 유지됩니다.

헵시딘 수준 평가를 위한 혈청 샘플은 기준선 및 매월 방문 시 수집됩니다. 모든 샘플은 연구가 끝날 때까지 Fibach 교수 연구실에 보관된 후 분석을 위해 이탈리아 베로나에 있는 Dr. Domenico Girelli의 연구실로 보내질 것입니다.

5.1.2 수혈 요구 사항 각 방문 시 환자는 마지막 방문에서 받은 RBC 수혈에 대해 질문을 받습니다: 수혈 유형, 받은 혈액의 양(수혈 횟수). 자세한 내용은 사이트의 혈액 은행에서 얻을 수 있습니다.

. 5.1.3 실험실 측정

다음 실험실 안전 평가를 위한 샘플은 연구 전반에 걸쳐 지정된 시점에 채취됩니다.

• 혈액학(주간): 헤모글로빈, WBC 수, ANC 및 혈소판 수
• 생화학(선별, 기준선 및 매월 방문): 총 단백질, GGT, 젖산 탈수소효소(LDH), 나트륨, 칼륨, 염화물, 포도당, 총 및 직접 빌리루빈, AST, ALT, 알부민, 혈액 요소 질소, 칼슘, 크레아티닌, 요산, 알칼리성 포스파타아제 및 아밀라아제
• 혈청 임신 검사: 스크리닝, 기준선 및 매월 방문