Deferipronin vaikutus oksidatiiviseen stressiin ja raudan ylikuormitukseen vähäriskisillä verensiirroista riippuvaisilla MDS-potilailla

JOHDANTO 1.1 Tausta Myelodysplastiselle oireyhtymälle (MDS) on ominaista verisolutuotannon puutteet, jotka voivat johtaa anemiaan, mikä voi edellyttää säännöllisiä punasolujen (RBC) siirtoja tukihoitona. Vaikka tämä hoito voi olla hengenpelastava, koska elimistöllä ei ole luonnollisia keinoja poistaa punasolujen saannin kautta joutunutta ylimääräistä rautaa, seurauksena voi olla ylimääräisen raudan, mukaan lukien labiilin raudan, kerääntyminen plasmaan (labiilina plasmaraudana, LPI, ei-transferriiniin sitoutuneen raudan patologinen muoto) ja soluissa. Solujen labiilin rautapoolin (LIP) tiedetään osallistuvan biokemiallisiin reaktioihin, jotka synnyttävät vapaita happiradikaaleja, mikä johtaa oksidatiiviseen stressiin sekä solu- ja kudosvaurioihin. Tietylle prosenttiosuudelle MDS-potilaista kehittyy merkkejä ja oireita, jotka johtuvat raudan liiasta, ja oksidatiivisia stressimarkkereita on havaittu tällaisten potilaiden verisoluissa. Progressiivinen raudan ylikuormitus voi johtaa elintoksisuuteen ja sydänsairauksiin. LIP:n vähentäminen vähentäisi kudosta vaurioittavien vapaiden happiradikaalien muodostumista ja auttaisi siten estämään sairastuvuutta ja kuolleisuutta; rautakelaatiohoito ei kuitenkaan ole ollut osa tämän väestön hoidon standardia. On huomattava, että vaikka LPI-taso antaa hetkellisen "tilanteen" raudan tilasta ja se muuttuu nopeasti ravinnon, verensiirron tai kelaation vuoksi, LIP edustaa pitkäaikaista kertymistä. Molemmat parametrit täydentävät toisiaan analogisesti hemoglobiini A1C:n ja glukoosimittausten kanssa diabetes mellitus -potilailla).

Suun kautta otettavien rautakelaattoreiden, deferasiroksin ja deferipronin käyttöä MDS-potilailla on tutkittu jonkin verran, ja tehokkuutta on arvioitu raudan vähenemisenä, verensiirtojen vähenemisenä tai eloonjäämisen lisääntymisenä. Kirjallisuudesta on kuitenkin vaikea tehdä selkeitä johtopäätöksiä, koska näissä tutkimuksissa oli suurta vaihtelua, ei vain kelaatin tyypin, vaan tutkimuksen suunnittelun, taudin vakavuuden ja tutkittujen päätepisteiden osalta. Kirjallisuudessa raportoidut MDS-potilaiden turvallisuusprofiilit ovat samanlaisia ​​kuin talassemiapotilailla. Kuitenkin sairauden myöhemmissä vaiheissa oleville potilaille, joilla on suuri riski kuolla AML:n tai muiden syiden vuoksi viiden vuoden sisällä, kelaation hyöty voi olla minimaalinen. Kirjallisuudesta käy ilmi, että taudin etenemisen vuoksi raudan kelataatiosta on todennäköisemmin hyötyä potilaille, joilla on lievempi MDS-muoto ja joiden eloonjäämisajan odotetaan olevan vähintään 5 vuotta, mutta joilla on myös todennäköisyys. pitkäaikainen punasolujen verensiirtoriippuvuus, johon liittyy raudan ylikuormituksen riski.

1.2 Deferiproni Deferiproni (vaikuttava ainesosa 3-hydroksi-1,2-dimetyylipyridin-4-oni) on kaksihampainen rautakelaattori, joka ensisijaisesti sitoo kolmiarvoista rautaa (Fe3+) 3:1 (deferiproni:rauta) kompleksiksi. Sen tehokkuutta raudan ylikuormitusta sairastavien potilaiden hoidossa on arvioitu raudan erittymisen virtsaan, seerumin ferritiinipitoisuuksien peräkkäisten mittausten, maksan ja sydämen rautapitoisuuden sekä kliinisten tulosten perusteella, kuten kyvyn estää raudan aiheuttamia sydänsairauksia ja pidentää elinaikaa talassemiaa sairastavilla verensiirtopotilailla.

1.2.1 Deferipronin sivuvaikutukset Deferipronin turvallisuusprofiilia talassemiapotilailla on karakterisoitu laajasti kliinisissä tutkimuksissa. Valmisteyhteenvedon perusteella, lukuun ottamatta kromaturiaa, joka johtuu raudan erittymisestä ja on vaaraton, kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat olleet pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, lisääntynyt alaniiniaminotransferaasi, nivelkipu ja neutropenia. määritellään vahvistettuna absoluuttisena neutrofiilimääränä (ANC) alle 1,5 × 109/l. Merkittävin deferipronin käyttöön liittyvä vakava haittatapahtuma (SAE) on vaikea neutropenia, joka tunnetaan myös nimellä agranulosytoosi, joka määritellään vahvistetuksi ANC-arvoksi alle 0,5 × 109/l.

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa 19 usean verensiirron saanutta MDS-potilasta hoidettiin suun kautta otettavalla rautakelaattorilla deferasiroksilla 3 kuukauden ajan, havaittiin plasman ja solujen vapaan rautalajin merkittävä väheneminen, mikä liittyi oksidatiivisen stressin parametrien paranemiseen. . Toinen havainto oli rautaa säätelevän hepsidiinin pitoisuuksien asteittainen nousu, mikä saattoi myös heijastaa oksidatiivisen stressin paranemista. Monet MDS-potilaat, erityisesti vanhemmat, eivät kuitenkaan siedä deferasiroksihoitoa pääasiassa munuaisten ja/tai ruoansulatuskanavan sivuvaikutusten vuoksi. Ehdotettu kliininen tutkimus on samanlainen tutkimus, jossa tarkastellaan deferipronin turvallisuutta ja tehoa raudan ylikuormituspotilailla, verestä riippuvaisilla MDS-potilailla.

2 TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tämä on yksihaarainen, avoin, monikeskustutkimus, johon osallistui 20 MDS-potilasta. Kaikkia osallistujia hoidetaan deferipronilla enintään 4 kuukauden ajan. Potilaiden verenkuvaa seurataan viikoittain, ja he käyvät kuukausittain sivustolla arvioimassa turvallisuutta ja tehoa. Opintojaksojen aikataulu on esitetty ja tarkemmat tiedot kohdassa 5.1.

Jokaisen potilaan deferipronin päivittäinen annos on enintään 100 mg/kg jaettuna kolmeen yhtä suureen annokseen (t.i.d.) 33,3 mg/kg. Joidenkin deferipronin saajien hoidon alussa kokemien maha-suolikanavan sivuvaikutusten minimoimiseksi aloitusannos on yhteensä 50 mg/kg/vrk (16,7 mg/kg t.i.d. Hoitoon reagoivilla potilailla on mahdollisuus jatkaa tutkimuslääkkeen käyttöä vielä yhden vuoden.

3 TUTKIMUSVÄLINE 3.1 Potilaiden lukumäärä Yhteensä 20 MDS-potilasta 3.2 Hoidon keskeytykset Potilaita tulee neuvoa ilmoittamaan välittömästi kaikista infektioon viittaavista oireista, kuten kuumeesta, kurkkukivusta tai flunssan kaltaisista oireista. Jos potilaalle kehittyy neutropenia, kuume tai minkä tahansa tyyppinen infektio, Deferiprone-hoito on keskeytettävä välittömästi ja neutrofiilien määrä tulee mitata ja seurata useammin.

3.3 Samanaikaiset lääkkeet Yleisesti ottaen potilaan tukihoidon ja turvallisuuden kannalta tarpeellisiksi katsotut samanaikaiset lääkkeet ja hoidot ovat sallittuja. Kaikkien syöpälääkkeiden antaminen, mukaan lukien kemoterapia ja biologiset aineet, on sallittua. Muiden rautaa kelatoivien aineiden tai rautalisäaineiden tai tutkimuslääkkeiden samanaikainen käyttö ei ole sallittua. Verivalmisteiden tai erytroidikasvutekijän käyttö on sallittua tutkijan harkinnan mukaan.

3.4 Tutkimushoidon keskeyttäminen

Seuraavia tapahtumia pidetään keskeyttämisen syinä:

• Sietämättömät haittavaikutukset, jotka tutkija arvioi potilaalle haitallisiksi.
• Osallistuminen toiseen lääketutkimukseen
• Tappio seurata

• Potilaan suostumuksen peruuttaminen 4 TUTKIMUSHOIDOT Deferipronia toimitetaan 500 mg:n kalvopäällysteisinä tabletteina, joissa on jakouurre, suun kautta 3 kertaa vuorokaudessa. Se voidaan toimittaa myös 100 mg/ml deferipronin oraaliliuoksena. Lääke voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman, tutkijan suosituksen mukaisesti.

  5 MITTAUKSET JA ARVIOINNIT 5.1 Tehokkuusmittaukset

Ensisijainen tavoite:

• Arvioida Deferipronen vaikutus oksidatiiviseen stressiparametriin - Reaktiiviset happilajit (ROS).

Toissijaiset tavoitteet:

• Arvioida Deferipronen vaikutus muihin oksidatiivisen stressin parametreihin

  1. Vähentynyt glutationi
  2. Kalvon lipidiperoksidaatio
  3. Ulkoinen fosfatidyyliseriini

• Rautakuormituksen parametrien muutoksen arvioiminen lähtötasosta viimeiseen käyntiin.

  1. Seerumin ferritiini (huolimatta meneillään olevista punasolujen siirroista tutkimusjakson aikana).
  2. HUULI
  3. LPI
  4. seerumin hepsidiini
• Arvioimaan muutosta lähtötilanteen käyntiä edeltävästä kuukaudesta viime kuukauteen verensiirtovaatimuksia koskevassa tutkimuksessa.

• Turvatoimenpiteiden valvonta:

  1. Haitalliset tapahtumat (AE).
  2. AE-tapausten vuoksi keskeytettyjen määrä

5.1.1 Oksidatiiviset stressiparametrit Verinäytteitä oksidatiivisen stressin parametrien arvioimiseksi otetaan lähtötilanteessa ja jokaisella kuukausittaisella käynnillä. Näytteet otetaan samanlaisina aikoina kaikilta potilailta ennen ensimmäistä aamuannosta Deferipronea. Verinäytteet kerätään 2 koeputkeen, 2cc jokaiseen putkeen. Yksi koeputki hepariinilla ja lähetetty samana tai seuraavana päivänä 40c:n lämpötilassa Prof. Fibachin laboratorioon.

Oksidatiivinen tila (sekä LIP) analysoidaan virtaussytometriatekniikoilla. Punasolut (RBC:t) ja verihiutaleet analysoidaan kaikkien oksidatiivisen stressin testien varalta, kun taas polymorfonukleaariset leukosyytit analysoidaan vain ROS:n ja raudan ylikuormituksen varalta. Rautaylikuormitus arvioidaan mittaamalla seerumin ferritiini, LIP, LPI ja seerumin hepsidiini.

Verinäytteet seerumin ferritiiniä varten kerätään lähtötilanteessa ja jokaisella kuukausittaisella käynnillä ja tutkimuksen lopussa.

Verinäytteet LIP:n ja LPI:n arviointia varten kerätään lähtötilanteessa ja jokaisella kuukausittaisella käynnillä, ja ne lähetetään Hadassah University Hospitaliin, Jerusalemiin (LIP) ja Aferrix Ltd.:hen, Rehovot (LPI), Israel analysoitavaksi.

Hepariinissa otetaan kahden ml:n verinäytteitä oksidatiivisen stressin parametrien, LIP:n ja LPI:n arvioimiseksi. Seerumin hepsidiinistä otetaan 2 ml:n näytteet ilman antikoagulanttia. Kaikki näytteet säilytetään ja kuljetetaan jäällä samana päivänä Hadassahin sairaalaan, Ein-Keremiin, Jerusalemiin. Saapuessaan Hadassahiin solut, plasma ja seerumi erotetaan tarpeen mukaan. Solumittaukset tehdään saapumispäivänä tai seuraavana päivänä. Plasma ja seerumi säilytetään pakastettuina, kunnes LPI ja seerumin ferritiini määritetään, vastaavasti.

Seeruminäytteet hepsidiinitasojen arvioimiseksi kerätään lähtötilanteessa ja jokaisella kuukausittaisella käynnillä. Kaikki näytteet lähetetään tohtori Domenico Girellin laboratorioon Veronaan, Italiaan analysoitavaksi sen jälkeen, kun niitä on säilytetty tutkimuksen loppuun asti prof' Fibachin laboratoriossa.

5.1.2 Verensiirtoa koskevat vaatimukset Jokaisella käynnillä potilailta kysytään punasolusiirtojen vastaanottamisesta viimeiseltä käynniltä: verensiirron tyyppi, vastaanotetun veren määrä (siirtojen lukumäärä). Tarkemmat tiedot saadaan sivuston veripankista.

. 5.1.3 Laboratoriomittaukset

Näytteitä seuraaviin laboratorioturvallisuusarviointeihin otetaan määrättyinä ajankohtina koko tutkimuksen ajan:

• Hematologia (viikoittain): hemoglobiini, valkosolujen määrä, ANC ja verihiutaleiden määrä
• Biokemia (seulonta, lähtötilanne ja jokainen kuukausittainen käynti): kokonaisproteiini, GGT, laktaattidehydrogenaasi (LDH), natrium, kalium, kloridi, glukoosi, kokonais- ja suora bilirubiini, AST, ALT, albumiini, veren ureatyppi, kalsium, kreatiniini, virtsahappo, alkalinen fosfataasi ja amylaasi
• Seerumin raskaustesti: seulonta, lähtötilanne ja jokainen kuukausittainen käynti