Effekt av deferipron på oxidativ stress och järnöverbelastning hos lågrisktransfusionsberoende MDS-patienter

INTRODUKTION 1.1 Bakgrund Myelodysplastiskt syndrom (MDS) kännetecknas av brister i blodcellsproduktion som kan leda till anemi, vilket kan kräva regelbundna transfusioner av röda blodkroppar (RBC) som stödjande behandling. Även om denna behandling kan vara livräddande, eftersom kroppen inte har något naturligt sätt att ta bort överskottet av järn som introduceras genom intag av röda blodkroppar, kan en konsekvens vara ansamling av överskott av järn, inklusive labilt järn, i plasman (som labilt plasmajärn, LPI, den patologiska formen av icke-transferrinbundet järn) och i celler. Den cellulära labila järnpoolen (LIP) är känd för att delta i biokemiska reaktioner som genererar fria syreradikaler, vilket resulterar i oxidativ stress och cell- och vävnadsskador. En viss procentandel av patienter med MDS utvecklar tecken och symtom på grund av järnöverskott, och oxidativ stressmarkörer har observerats i blodkropparna hos sådana patienter. Progressiv järnöverbelastning kan leda till organtoxicitet och hjärtsjukdom. Minskning av LIP skulle minska genereringen av vävnadsskadande fria syreradikaler och därigenom bidra till att förhindra sjuklighet och dödlighet; dock har järnkelatbehandling inte varit en del av standarden för vården för denna population. Det bör noteras att medan LPI-nivån ger en tillfällig "ögonblicksbild" av järnstatusen och den snabbt ändras på grund av näring, transfusion eller kelatbildning, representerar LIP långvarig ackumulering. Båda parametrarna kompletterar varandra i analogi med hemoglobin A1C och glukosmätningar hos patienter med diabetes mellitus).

Det har gjorts en viss utforskning av användningen av de orala järnkelatorerna deferasirox och deferipron hos MDS-patienter, med indikationer på effekt bedömd genom järnreduktion, minskat behov av transfusioner eller ökad överlevnad. Det är dock svårt att dra tydliga slutsatser från litteraturen eftersom det fanns stor variation i dessa undersökningar, inte bara i typ av kelator utan i studiedesign, sjukdomens svårighetsgrad och studerade effektmått. Säkerhetsprofilerna som rapporterats i litteraturen för MDS-patienter liknar de som ses hos talassemipatienter. För patienter i senare stadier av sjukdomen som löper hög risk att dö av AML eller andra orsaker inom 5 år kan fördelen med kelatbehandling vara minimal. Det som framgår av litteraturen är att på grund av sjukdomens fortskridande är det sannolikt att järnkelateringen är mer fördelaktigt för patienter med en mindre allvarlig form av MDS som har en förväntan på 5 år eller mer av överlevnad men som också har sannolikheten av långvarigt RBC-transfusionsberoende, med åtföljande risk för järnöverbelastning.

1.2 Deferipron Deferipron (aktiv ingrediens 3-hydroxi-1,2-dimetylpyridin-4-on) är en bidentatjärnkelator som företrädesvis binder trevärt järn (Fe3+) i ett 3:1 (deferipron:järn) komplex. Dess effektivitet vid behandling av patienter med järnöverskott har utvärderats genom järnutsöndring i urin, sekventiella mätningar av serumferritinnivåer, järnkoncentration i levern och i hjärtat, och kliniska resultat såsom förmågan att förebygga järninducerad hjärtsjukdom och förlänga överlevnaden hos transfunderade patienter med talassemi.

1.2.1 Biverkningar av deferipron Säkerhetsprofilen för deferipron hos patienter med talassemi har karakteriserats omfattande i kliniska prövningar. Baserat på produktresumén, förutom kromaturi, som beror på järnutsöndring och är ofarlig, har de vanligaste rapporterade biverkningarna som setts i kliniska prövningar varit illamående, kräkningar, buksmärtor, ökat alaninaminotransferas, artralgi och neutropeni, definieras som ett bekräftat absolut neutrofilantal (ANC) mindre än 1,5×109/L. Den mest betydande allvarliga biverkningen (SAE) i samband med användning av deferipron är svår neutropeni, även känd som agranulocytos, som definieras som en bekräftad ANC mindre än 0,5×109/L.

I en klinisk prövning där 19 multitransfunderade MDS-patienter behandlades med den orala järnkelatorn deferasirox under 3 månader, observerades en signifikant minskning av fria järnarter i plasma och celler, vilket var associerat med förbättring av parametrarna för oxidativ stress . Ett annat fynd var en gradvis ökning av nivåerna av det järnreglerande hormonet hepcidin, vilket också kunde återspegla förbättring av oxidativ stress. Många MDS-patienter, särskilt äldre, kan dock inte tolerera behandling med deferasirox, främst på grund av njur- och/eller gastrointestinala biverkningar. Den föreslagna kliniska prövningen är en liknande studie som kommer att titta på säkerheten och effekten av deferipron hos järnöverbelastade, blodberoende MDS-patienter.

2 STUDIEDESIGN Detta är en enarmad, öppen, multicenterstudie på 20 patienter med MDS. Alla deltagare kommer att behandlas med deferipron i upp till 4 månader. Patienterna kommer att ha blodvärden som övervakas varje vecka och kommer att besöka platsen varje månad för bedömningar av säkerhet och effekt. Schemat för studieprocedurer visas och detaljer finns i avsnitt 5.1.

Den dagliga dosen av deferipron för varje patient kommer att vara upp till en maximal dos på 100 mg/kg, uppdelad i 3 lika doser (t.i.d.) på 33,3 mg/kg. För att minimera de gastrointestinala biverkningarna som vissa deferipron-mottagare upplever när behandlingen påbörjas, kommer den initiala dosen att vara totalt 50 mg/kg/dag (16,7 mg/kg t.i.d. För patienter som svarar på behandlingen kommer det att finnas en möjlighet att fortsätta med studieläkemedlet i ett år till.

3 STUDIEPOPULATION 3.1 Antal patienter Totalt 20 MDS-patienter. 3.2 Behandlingsavbrott Patienter bör rådas att omedelbart rapportera alla symtom som tyder på infektion såsom feber, halsont eller influensaliknande symtom. Om en patient utvecklar neutropeni, feber eller någon typ av infektion, måste Deferipron avbrytas omedelbart och antalet neutrofiler bör inhämtas och övervakas oftare.

3.3 Samtidig medicinering I allmänhet är samtidig medicinering och behandling som anses nödvändig för patientens stödjande vård och säkerhet tillåtna. Administrering av alla anticancermedel inklusive kemoterapi och biologiska medel är tillåten. Användning av andra samtidiga järnkelatbildande medel eller järntillskott eller prövningsläkemedel är inte tillåten. Användning av transfusioner av blodprodukter eller erytroid tillväxtfaktor är tillåten efter utredarens gottfinnande.

3.4 Avbrytande av studiebehandling

Följande händelser kommer att betraktas som skäl för att avbryta behandlingen:

• Oacceptabla biverkningar som av utredaren bedöms vara skadliga för patienten.
• Deltagande i ytterligare en läkemedelsprövning
• Förlust att följa upp

• Patient tillbakadragande av samtycke 4 STUDIEBEHANDLINGAR Deferipron tillhandahålls som 500 mg filmdragerade tabletter med skåror, intagna oralt 3 gånger om dagen. Det kan också tillhandahållas som en oral lösning av deferipron 100 mg/ml. Läkemedlet kan tas med eller utan mat, enligt utredarens rekommendation.

  5 MÄTNINGAR OCH UTVÄRDERINGAR 5.1 Effektivitetsmätningar

Huvudmål:

• Att utvärdera effekten av Deferipron på oxidativ stressparameter - Reactive oxygen species (ROS).

Sekundära mål:

• För att utvärdera effekten av Deferipron på andra parametrar för oxidativ stress

  1. Reducerat glutation
  2. Membranlipidperoxidation
  3. Externt fosfatidylserin

• För att utvärdera förändringen från baslinje till sista besök i parametrar för järnbelastning.

  1. Serumferritin (trots pågående RBC-transfusioner under studieperioden).
  2. LÄPP
  3. LPI
  4. serum hepcidin
• För att utvärdera förändringen från en månad före baslinjebesöket till förra månaden för studie av transfusionsbehov.

• För att övervaka säkerhetsåtgärder:

  1. Biverkningar (AE).
  2. Antal avbrott på grund av biverkningar

5.1.1 Parametrar för oxidativ stress Blodprover för bedömning av parametrar för oxidativ stress kommer att samlas in vid baslinjen och vid varje månadsbesök. Prover kommer att tas vid liknande tidpunkter för alla patienter, före första morgondosen av Deferipron. Blodprover kommer att samlas in i 2 provrör, 2cc i varje rör. Ett provrör med heparin och skickas in samma dag eller dagen efter i en temperatur på 40c till prof. Fibachs laboratorium.

Oxidativ status (liksom LIP) kommer att analyseras med flödescytometritekniker. Röda blodkroppar (RBC) och blodplättar kommer att analyseras för alla tester av oxidativ stress, medan polymorfonukleära leukocyter endast kommer att analyseras för ROS och järnöverbelastning Järnöverbelastning kommer att utvärderas genom att mäta serumferritin, LIP, LPI och serumhepcidin.

Blodprover för serumferritin kommer att samlas in vid baslinjen, och varje månadsbesök och slutet av studien.

Blodprover för bedömning av LIP, LPI kommer att samlas in vid baslinjen och varje månadsbesök, och kommer att skickas till Hadassah University Hospital, Jerusalem (LIP) och till Aferrix Ltd., Rehovot (LPI), Israel för analys.

Två ml blodprov kommer att tas i heparin för bedömning av parametrar för oxidativ stress, LIP och LPI. För serumhepcidin kommer 2-ml prover att tas utan antikoagulant. Alla prover kommer att förvaras och transporteras på is, samma dag, till Hadassah sjukhus, Ein-Kerem, Jerusalem. Vid ankomst till Hadassah kommer celler, plasma och serum, efter behov, att separeras. Cellmätningar kommer att utföras på ankomstdagen eller nästa dag. Plasma och serum kommer att förvaras frysta tills de analyseras för LPI respektive serumferritin.

Serumprover för bedömning av hepcidinnivåer kommer att samlas in vid baslinjen och varje månadsbesök. Alla prover kommer att skickas till Dr. Domenico Girellis laboratorium i Verona, Italien, för analys efter att ha förvarats till slutet av studien i prof' Fibach-laboratoriet.

5.1.2 Transfusionskrav Vid varje besök kommer patienter att frågas om mottagandet av RBC-transfusioner från det senaste besöket: typ av transfusion, volymen (antal transfusioner) mottagen blod. Detaljer kommer att erhållas från webbplatsens blodbank.

. 5.1.3 Laboratoriemätningar

Prover för följande laboratoriesäkerhetsbedömningar kommer att tas vid bestämda tidpunkter under hela studien:

• Hematologi (veckovis): hemoglobin, antal vita blodkroppar, ANC och trombocytantal
• Biokemi (screening, baslinje och varje månadsbesök): totalt protein, GGT, laktatdehydrogenas (LDH), natrium, kalium, klorid, glukos, totalt och direkt bilirubin, AST, ALT, albumin, blodkarbamid, kväve, kalcium, kreatinin, urinsyra, alkaliskt fosfatas och amylas
• Serumgraviditetstest: screening, baslinje och varje månadsbesök