Effekt av deferipron på oksidativt stress og jernoverskudd hos lavrisiko-transfusjonsavhengige MDS-pasienter

INNLEDNING 1.1 Bakgrunn Myelodysplastisk syndrom (MDS) er preget av mangler i blodcelleproduksjonen som kan føre til anemi, som kan nødvendiggjøre regelmessige transfusjoner av røde blodlegemer (RBC) som støttende terapi. Selv om denne behandlingen kan være livreddende, siden kroppen ikke har noen naturlige midler til å fjerne overflødig jern som introduseres gjennom inntak av røde blodlegemer, kan en konsekvens være akkumulering av overflødig jern, inkludert labilt jern, i plasma (som labilt plasmajern, LPI, den patologiske formen av ikke-transferrinbundet jern) og i celler. Det cellulære labile jernbassenget (LIP) er kjent for å delta i biokjemiske reaksjoner som genererer frie oksygenradikaler, noe som resulterer i oksidativt stress og celle- og vevsskade. En viss prosentandel av pasienter med MDS utvikler tegn og symptomer som følge av jernoverskudd, og oksidative stressmarkører har blitt observert i blodcellene til slike pasienter. Progressiv jernoverbelastning kan føre til organtoksisitet og hjertesykdom. Reduksjon av LIP vil redusere dannelsen av vev-skadelige frie oksygenradikaler og dermed bidra til å forhindre sykelighet og dødelighet; jernkeleringsterapi har imidlertid ikke vært en del av standarden for omsorg for denne populasjonen. Det bør bemerkes at mens LPI-nivået gir et øyeblikksbilde av jernstatusen og det raskt endres på grunn av ernæring, transfusjon eller chelering, representerer LIP langsiktig akkumulering. Begge parametere utfyller hverandre i analogi med hemoglobin A1C og glukosemålinger hos pasienter med diabetes mellitus).

Det har vært en viss utforskning av bruken av de orale jernkelatorene deferasirox og deferipron hos MDS-pasienter, med indikasjoner på effekt vurdert ved jernreduksjon, redusert behov for transfusjoner eller økt overlevelse. Det er imidlertid vanskelig å trekke klare konklusjoner fra litteraturen ettersom det var stor variasjon i disse undersøkelsene, ikke bare i type chelator, men også i studiedesign, alvorlighetsgrad av sykdom og endepunkter som ble studert. Sikkerhetsprofilene som er rapportert i litteraturen for MDS-pasienter er lik de som sees hos thalassemipasienter. For pasienter i senere stadier av sykdommen som har høy risiko for å dø av AML eller andre årsaker innen 5 år, kan fordelen med kelatbehandling være minimal. Det som kommer frem fra litteraturen er at på grunn av sykdommens progresjon, er det mer sannsynlig at jernkelering vil være mer fordelaktig for pasienter med en mindre alvorlig form for MDS som har en forventning om 5 år eller mer for å overleve, men som også har sannsynlighet av langvarig RBC-transfusjonsavhengighet, med medfølgende risiko for jernoverbelastning.

1.2 Deferipron Deferipron (aktiv ingrediens 3-hydroksy-1,2-dimetylpyridin-4-on) er en bidentat jernkelator som fortrinnsvis binder trivalent jern (Fe3+) i et 3:1 (deferipron:jern) kompleks. Effektiviteten i behandlingen av pasienter med jernoverskudd har blitt vurdert ved jernutskillelse i urin, sekvensielle målinger av serumferritinnivåer, jernkonsentrasjon i leveren og i hjertet, og kliniske utfall som evnen til å forebygge jernindusert hjertesykdom og forlenge overlevelsen hos transfunderte pasienter med talassemi.

1.2.1 Bivirkninger av deferipron Sikkerhetsprofilen til deferipron hos pasienter med thalassemi har blitt omfattende karakterisert i kliniske studier. Basert på preparatomtalen, bortsett fra kromaturi, som skyldes jernutskillelse og er ufarlig, har de vanligst rapporterte bivirkningene sett i kliniske studier vært kvalme, oppkast, magesmerter, økt alaninaminotransferase, artralgi og nøytropeni, definert som et bekreftet absolutt nøytrofiltall (ANC) mindre enn 1,5×109/L. Den mest signifikante alvorlige bivirkningen (SAE) assosiert med bruk av deferipron er alvorlig nøytropeni, også kjent som agranulocytose, som er definert som en bekreftet ANC mindre enn 0,5×109/L.

I en klinisk studie der 19 multitransfunderte MDS-pasienter ble behandlet med den orale jernchelatoren deferasirox i 3 måneder, ble det observert en signifikant reduksjon i frie jernarter i plasma og cellene, noe som var assosiert med forbedring av parameterne for oksidativt stress . Et annet funn var en gradvis økning i nivåene av det jernregulerende hormonet hepcidin, som også kan reflektere forbedring av oksidativt stress. Imidlertid er mange MDS-pasienter, spesielt eldre, ikke i stand til å tolerere behandling med deferasirox, hovedsakelig på grunn av nyre- og/eller gastrointestinale bivirkninger. Den foreslåtte kliniske studien er en lignende studie som vil se på sikkerheten og effekten av deferipron hos jernoverbelastede, blodavhengige MDS-pasienter.

2 STUDIEDESIGN Dette er en enarms, åpen, multisenterstudie på 20 pasienter med MDS. Alle deltakere vil bli behandlet med deferipron i inntil 4 måneder. Pasienter vil få blodtelling overvåket ukentlig, og vil besøke stedet månedlig for vurderinger av sikkerhet og effekt. Tidsplanen for studieprosedyrer er vist og detaljer er gitt i avsnitt 5.1.

Den daglige dosen av deferipron for hver pasient vil være opp til en maksimal dose på 100 mg/kg, fordelt på 3 like doser (t.i.d.) på 33,3 mg/kg. For å minimere de gastrointestinale bivirkningene som enkelte deferipron-mottakere opplever når behandlingen starter, vil startdosen være totalt 50 mg/kg/dag (16,7 mg/kg t.i.d. For pasienter som responderer på behandling vil det være en mulighet til å fortsette studiemedisinen i ett år til.

3 STUDIEPOPULASJON 3.1 Antall pasienter Totalt 20 MDS-pasienter 3.2 Behandlingsavbrudd Pasienter bør rådes til umiddelbart å rapportere alle symptomer som indikerer infeksjon som feber, sår hals eller influensalignende symptomer. Hvis en pasient utvikler nøytropeni, feber eller en hvilken som helst type infeksjon, må Deferipron avbrytes umiddelbart og nøytrofiltall bør innhentes og overvåkes oftere.

3.3 Samtidig medisinering Generelt er samtidig medisinering og terapi som anses nødvendig for støttende omsorg og sikkerhet til pasienten tillatt. Administrering av alle antikreftmidler inkludert kjemoterapi og biologiske midler er tillatt. Bruk av andre samtidige jernchelaterende midler eller jerntilskudd eller undersøkelsesmedisiner er ikke tillatt. Bruk av blodprodukttransfusjoner eller erytroid vekstfaktor er tillatt etter etterforskerens skjønn.

3.4 Seponering av studiebehandling

Følgende hendelser vil bli vurdert som årsaker til seponering:

• Utålelige bivirkninger som av etterforskeren vurderes å være skadelige for pasienten.
• Deltakelse i en annen legemiddelutprøving
• Tap å følge opp

• Pasientens tilbaketrekking av samtykke 4 STUDIEBEHANDLINGER Deferipron leveres som 500 mg filmdrasjerte tabletter med skåre, tatt oralt 3 ganger daglig. Det kan også leveres som en oral oppløsning av deferipron 100 mg/ml. Legemidlet kan tas med eller uten mat, i henhold til etterforskerens anbefaling.

  5 MÅLINGER OG EVALUERINGER 5.1 Effektmålinger

Hovedmål:

• For å evaluere effekten av Deferipron på oksidativt stressparameter - Reaktive oksygenarter (ROS).

Sekundære mål:

• For å evaluere effekten av Deferipron på andre parametere for oksidativt stress

  1. Redusert glutation
  2. Membran lipid peroksidasjon
  3. Ekstern fosfatidylserin

• For å evaluere endringen fra baseline til siste besøk i parametere for jernbelastning.

  1. Serumferritin (til tross for pågående RBC-transfusjoner i studieperioden).
  2. LEPPE
  3. LPI
  4. serum hepcidin
• For å evaluere endringen fra én måned før baseline-besøk til forrige måned på studie i transfusjonskrav.

• For å overvåke sikkerhetstiltak:

  1. Bivirkninger (AE).
  2. Antall seponeringer på grunn av AE

5.1.1 Parametere for oksidativt stress Blodprøver for vurdering av parametere for oksidativt stress vil bli tatt ved baseline og ved hvert månedlige besøk. Prøver vil bli tatt på samme tidspunkt for alle pasienter, før første morgendose med Deferipron. Blodprøver vil bli samlet inn i 2 reagensglass, 2cc i hvert rør. Ett reagensglass med heparin og sendt inn samme dag eller dagen etter i en temperatur på 40c til laboratoriet til prof. Fibach.

Oksidativ status (samt LIP) vil bli analysert ved bruk av flowcytometriteknikker. Røde blodlegemer (RBC) og blodplater vil bli analysert for alle tester av oksidativt stress, mens polymorfonukleære leukocytter vil bli analysert kun for ROS og jernoverbelastning Jernoverbelastning vil bli evaluert ved å måle serumferritin, LIP, LPI og serumhepcidin.

Blodprøver for serumferritin vil bli tatt ved baseline, og hvert månedlig besøk og slutten av studien.

Blodprøver for vurdering av LIP, LPI vil bli samlet ved baseline og hvert månedlige besøk, og vil bli sendt til Hadassah University Hospital, Jerusalem (LIP) og til Aferrix Ltd., Rehovot (LPI), Israel for analyse.

Det vil bli tatt to ml blodprøver i heparin for vurdering av oksidativt stressparametere, LIP og LPI. For serumhepcidin vil det bli tatt prøver på 2 ml uten antikoagulant. Alle prøver vil bli oppbevart og fraktet på is, samme dag, til Hadassah sykehus, Ein-Kerem, Jerusalem. Ved ankomst til Hadassah vil celler, plasma og serum, etter behov, bli separert. Cellulære målinger vil bli utført på ankomstdagen eller neste dag. Plasmaet og serumet holdes frosset inntil det er analysert for henholdsvis LPI og serumferritin.

Serumprøver for vurdering av hepcidinnivåer vil bli samlet ved baseline og hvert månedlig besøk. Alle prøver vil bli sendt til laboratoriet til Dr. Domenico Girelli i Verona, Italia, for analyse etter å ha blitt oppbevart til slutten av studien i prof' Fibach-laboratoriet.

5.1.2 Transfusjonskrav Ved hvert besøk vil pasienter bli spurt om mottak av RBC-transfusjoner fra siste besøk: type transfusjon, volumet (antall transfusjoner) mottatt blod. Detaljer vil bli innhentet fra stedets blodbank.

. 5.1.3 Laboratoriemålinger

Prøver for følgende laboratoriesikkerhetsvurderinger vil bli tatt på bestemte tidspunkter gjennom hele studien:

• Hematologi (ukentlig): hemoglobin, antall hvite blodlegemer, ANC og antall blodplater
• Biokjemi (screening, baseline og hvert månedlig besøk): totalt protein, GGT, laktatdehydrogenase (LDH), natrium, kalium, klorid, glukose, totalt og direkte bilirubin, AST, ALT, albumin, blod urea nitrogen, kalsium, kreatinin, urinsyre, alkalisk fosfatase og amylase
• Serumgraviditetstest: screening, baseline og hvert månedlig besøk