Wirkung von Deferipron auf oxidativen Stress und Eisenüberladung bei transfusionsabhängigen MDS-Patienten mit geringem Risiko

EINFÜHRUNG 1.1 Hintergrund Das myelodysplastische Syndrom (MDS) ist durch Mängel in der Blutzellenproduktion gekennzeichnet, die zu Anämie führen können, was regelmäßige Transfusionen von roten Blutkörperchen (RBCs) als unterstützende Therapie erforderlich machen kann. Obwohl diese Behandlung lebensrettend sein kann, da der Körper keine natürlichen Mittel hat, um das durch die Einnahme von Erythrozyten zugeführte überschüssige Eisen zu entfernen, kann eine Folge davon die Akkumulation von überschüssigem Eisen, einschließlich labilem Eisen, im Plasma sein (als labiles Plasmaeisen, LPI, die pathologische Form von nicht Transferrin-gebundenem Eisen) und in Zellen. Es ist bekannt, dass der zelluläre labile Eisenpool (LIP) an biochemischen Reaktionen beteiligt ist, die freie Sauerstoffradikale erzeugen, was zu oxidativem Stress und Zell- und Gewebeschäden führt. Ein bestimmter Prozentsatz der Patienten mit MDS entwickelt Anzeichen und Symptome, die auf eine Eisenüberladung zurückzuführen sind, und in den Blutzellen dieser Patienten wurden Marker für oxidativen Stress beobachtet. Eine fortschreitende Eisenüberladung kann zu Organtoxizität und Herzerkrankungen führen. Die Verringerung von LIP würde die Erzeugung von gewebeschädigenden freien Sauerstoffradikalen verringern und dadurch dazu beitragen, Morbidität und Mortalität zu verhindern; Eine Eisenchelattherapie war jedoch nicht Teil des Behandlungsstandards für diese Patientengruppe. Es sollte beachtet werden, dass während der LPI-Wert eine momentane „Momentaufnahme“ des Eisenstatus darstellt und sich aufgrund von Ernährung, Transfusion oder Chelatbildung schnell ändert, der LIP eine langfristige Akkumulation darstellt. Beide Parameter ergänzen sich in Analogie zur Hämoglobin-A1C- und Glukosemessung bei Patienten mit Diabetes mellitus).

Die Anwendung der oralen Eisenchelatoren Deferasirox und Deferipron bei MDS-Patienten wurde untersucht, wobei sich Hinweise auf eine Wirksamkeit anhand der Eisenreduktion, des verringerten Transfusionsbedarfs oder der verlängerten Überlebenszeit ergaben. Es ist jedoch schwierig, eindeutige Schlussfolgerungen aus der Literatur zu ziehen, da diese Untersuchungen eine große Variabilität aufwiesen, nicht nur in Bezug auf die Art des Chelatbildners, sondern auch in Bezug auf das Studiendesign, die Schwere der Erkrankung und die untersuchten Endpunkte. Die in der Literatur berichteten Sicherheitsprofile für MDS-Patienten ähneln denen von Thalassämie-Patienten. Bei Patienten in späteren Krankheitsstadien, die innerhalb von 5 Jahren ein hohes Sterberisiko durch AML oder andere Ursachen haben, kann der Nutzen der Chelatbildung jedoch minimal sein. Aus der Literatur geht hervor, dass aufgrund des Fortschreitens der Krankheit die Eisenchelatbildung eher für Patienten mit einer weniger schweren Form von MDS von größerem Nutzen ist, die eine Überlebenserwartung von 5 Jahren oder mehr haben, aber auch die Wahrscheinlichkeit haben einer langfristigen Abhängigkeit von Erythrozytentransfusionen mit dem begleitenden Risiko einer Eisenüberladung.

1.2 Deferipron Deferipron (Wirkstoff 3-Hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4-on) ist ein zweizähniger Eisenchelator, der bevorzugt dreiwertiges Eisen (Fe3+) in einem 3:1-Komplex (Deferipron : Eisen) bindet. Seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Patienten mit Eisenüberladung wurde anhand der Eisenausscheidung im Urin, aufeinanderfolgender Messungen der Serum-Ferritinspiegel, der Eisenkonzentration in der Leber und im Herzen sowie anhand klinischer Ergebnisse wie der Fähigkeit, eiseninduzierten Herzerkrankungen vorzubeugen, bewertet Verlängerung des Überlebens bei transfundierten Patienten mit Thalassämie.

1.2.1 Nebenwirkungen von Deferipron Das Sicherheitsprofil von Deferipron bei Patienten mit Thalassämie wurde in klinischen Studien umfassend charakterisiert. Basierend auf der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels waren die in klinischen Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, abgesehen von Chromaturie, die auf eine Eisenausscheidung zurückzuführen ist und harmlos ist, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, erhöhte Alaninaminotransferase, Arthralgie und Neutropenie. definiert als eine bestätigte absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1,5 × 109/L. Das bedeutendste schwerwiegende unerwünschte Ereignis (SAE) im Zusammenhang mit der Anwendung von Deferipron ist eine schwere Neutropenie, auch bekannt als Agranulozytose, die als bestätigte ANC von weniger als 0,5 × 109/l definiert ist.

In einer klinischen Studie, in der 19 mehrfach transfundierte MDS-Patienten 3 Monate lang mit dem oralen Eisenchelator Deferasirox behandelt wurden, wurde eine signifikante Abnahme der freien Eisenspezies im Plasma und in den Zellen beobachtet, was mit einer Verbesserung der Parameter des oxidativen Stresses einherging . Ein weiterer Befund war ein allmählicher Anstieg des Spiegels des eisenregulierenden Hormons Hepcidin, was auch eine Linderung von oxidativem Stress widerspiegeln könnte. Viele MDS-Patienten, insbesondere ältere, vertragen jedoch die Behandlung mit Deferasirox nicht, hauptsächlich aufgrund von Nebenwirkungen auf die Nieren und/oder den Magen-Darm-Trakt. Die vorgeschlagene klinische Studie ist eine ähnliche Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Deferipron bei eisenüberladenen, blutabhängigen MDS-Patienten untersucht.

2 STUDIENDESIGN Dies ist eine einarmige, offene, multizentrische Studie mit 20 Patienten mit MDS. Alle Teilnehmer werden bis zu 4 Monate mit Deferipron behandelt. Das Blutbild der Patienten wird wöchentlich überwacht und sie besuchen den Standort monatlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit zu beurteilen. Der Zeitplan der Studienverfahren wird angezeigt und Einzelheiten sind in Abschnitt 5.1 angegeben.

Die Tagesdosis von Deferipron für jeden Patienten beträgt bis zu einer Höchstdosis von 100 mg/kg, aufgeteilt in 3 gleiche Dosen (t.i.d.) von 33,3 mg/kg. Um die gastrointestinalen Nebenwirkungen zu minimieren, die bei einigen Deferipron-Empfängern zu Beginn der Behandlung auftreten, beträgt die Anfangsdosis insgesamt 50 mg/kg/Tag (16,7 mg/kg t.i.d. Für Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, besteht die Möglichkeit, das Studienmedikament für ein weiteres Jahr fortzusetzen.

3 STUDIENPOPULATION 3.1 Anzahl der Patienten Insgesamt 20 MDS-Patienten 3.2 Behandlungsunterbrechungen Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, sofort alle Symptome zu melden, die auf eine Infektion hindeuten, wie Fieber, Halsschmerzen oder grippeähnliche Symptome. Wenn ein Patient Neutropenie, Fieber oder irgendeine Art von Infektion entwickelt, muss die Behandlung mit Deferiprone sofort unterbrochen werden und die Neutrophilenzahl sollte häufiger bestimmt und überwacht werden.

3.3 Begleitmedikationen Im Allgemeinen sind Begleitmedikationen und Therapien erlaubt, die für die unterstützende Versorgung und Sicherheit des Patienten als notwendig erachtet werden. Die Verabreichung jeglicher Antikrebsmittel, einschließlich Chemotherapie und biologischer Mittel, ist erlaubt. Die gleichzeitige Anwendung anderer Eisenchelatbildner oder Eisenergänzungsmittel oder Prüfpräparate ist nicht erlaubt. Die Verwendung von Blutprodukttransfusionen oder erythroidem Wachstumsfaktor ist nach Ermessen des Prüfarztes erlaubt.

3.4 Abbruch der Studienbehandlung

Als Abbruchgründe kommen folgende Ereignisse in Betracht:

• Untolerierbare Nebenwirkungen, die vom Prüfarzt als schädlich für den Patienten beurteilt werden.
• Teilnahme an einer anderen Arzneimittelstudie
• Verlust zu verfolgen

• Widerruf der Einwilligung des Patienten 4 STUDIENBEHANDLUNGEN Deferipron wird als 500-mg-Filmtabletten mit Bruchkerbe bereitgestellt, die dreimal täglich oral eingenommen werden. Es kann auch als orale Lösung von Deferipron 100 mg/ml verabreicht werden. Das Medikament kann je nach Empfehlung des Prüfarztes mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

  5 MESSUNGEN UND BEWERTUNGEN 5.1 Wirksamkeitsmessungen

Hauptziel:

• Bewertung der Wirkung von Deferipron auf den oxidativen Stressparameter – reaktive Sauerstoffspezies (ROS).

Sekundäre Ziele:

• Bewertung der Wirkung von Deferipron auf andere oxidative Stressparameter

  1. Reduziertes Glutathion
  2. Membranlipidperoxidation
  3. Externes Phosphatidylserin

• Bewertung der Änderung der Parameter der Eisenbelastung von der Grundlinie bis zum letzten Besuch.

  1. Serumferritin (trotz laufender Erythrozytentransfusionen während des Studienzeitraums).
  2. LIPPE
  3. LPI
  4. Serum-Hepcidin
• Bewertung der Veränderung von einem Monat vor dem Ausgangsbesuch bis zum letzten Monat der Studie in Bezug auf den Transfusionsbedarf.

• Zur Überwachung von Sicherheitsmaßnahmen:

  1. Unerwünschte Ereignisse (AEs).
  2. Anzahl Abbrüche wegen UE

5.1.1 Parameter des oxidativen Stresses Blutproben zur Bewertung der Parameter des oxidativen Stresses werden zu Studienbeginn und bei jedem monatlichen Besuch entnommen. Proben werden bei allen Patienten zu ähnlichen Zeiten entnommen, vor der ersten Morgendosis von Deferiprone. Blutproben werden in 2 Reagenzgläsern gesammelt, 2 cc in jedem Röhrchen. Ein Reagenzglas mit Heparin und am gleichen oder übernächsten Tag bei einer Temperatur von 40°C ins Labor von Prof. Fibach einsenden.

Der oxidative Status (sowie LIP) wird mit durchflusszytometrischen Techniken analysiert. Rote Blutkörperchen (RBCs) und Blutplättchen werden für alle Tests auf oxidativen Stress analysiert, während polymorphkernige Leukozyten nur auf ROS und Eisenüberladung analysiert werden. Die Eisenüberladung wird durch Messung von Serumferritin, LIP, LPI und Serumhepcidin bewertet.

Blutproben für Serumferritin werden zu Studienbeginn und bei jedem monatlichen Besuch und am Ende der Studie entnommen.

Blutproben für die Beurteilung von LIP, LPI werden zu Studienbeginn und bei jedem monatlichen Besuch entnommen und zur Analyse an das Hadassah University Hospital, Jerusalem (LIP) und an Aferrix Ltd., Rehovot (LPI), Israel geschickt.

Zur Bestimmung der oxidativen Stressparameter LIP und LPI werden 2 ml Blutproben in Heparin entnommen. Für Serum-Hepcidin werden 2-ml-Proben ohne Antikoagulans entnommen. Alle Proben werden auf Eis aufbewahrt und am selben Tag zum Hadassah-Krankenhaus, Ein-Kerem, Jerusalem, transportiert. Bei der Ankunft bei Hadassah werden Zellen, Plasma und Serum nach Bedarf getrennt. Mobilfunkmessungen werden am Anreisetag oder am Folgetag durchgeführt. Plasma und Serum werden eingefroren, bis sie auf LPI bzw. Serumferritin untersucht werden.

Serumproben zur Beurteilung der Hepcidinspiegel werden zu Studienbeginn und bei jedem monatlichen Besuch entnommen. Alle Proben werden zur Analyse an das Labor von Dr. Domenico Girelli in Verona, Italien, geschickt, nachdem sie bis zum Ende der Studie im Labor von Prof. Fibach aufbewahrt wurden.

5.1.2 Anforderungen an Transfusionen Bei jedem Besuch werden die Patienten nach dem Erhalt von Erythrozytentransfusionen vom letzten Besuch befragt: Art der Transfusion, Volumen (Anzahl der Transfusionen) des erhaltenen Blutes. Einzelheiten werden von der Blutbank des Standorts eingeholt.

. 5.1.3 Labormessungen

Proben für die folgenden Laborsicherheitsbewertungen werden zu festgelegten Zeitpunkten während der gesamten Studie entnommen:

• Hämatologie (wöchentlich): Hämoglobin, Leukozytenzahl, ANC und Thrombozytenzahl
• Biochemie (Screening, Baseline und jeder monatliche Besuch): Gesamtprotein, GGT, Laktatdehydrogenase (LDH), Natrium, Kalium, Chlorid, Glukose, Gesamt- und direktes Bilirubin, AST, ALT, Albumin, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Kalzium, Kreatinin, Harnsäure, alkalische Phosphatase und Amylase
• Serum-Schwangerschaftstest: Screening, Baseline und jeder monatliche Besuch