Effect van deferipron op oxidatieve stress en ijzerstapeling bij transfusieafhankelijke MDS-patiënten met een laag risico

INLEIDING 1.1 Achtergrond Myelodysplastisch syndroom (MDS) wordt gekenmerkt door tekortkomingen in de productie van bloedcellen die kunnen leiden tot bloedarmoede, waarvoor regelmatige transfusies van rode bloedcellen (RBC's) nodig kunnen zijn als ondersteunende therapie. Hoewel deze behandeling levensreddend kan zijn, aangezien het lichaam geen natuurlijke manier heeft om het overtollige ijzer dat door de inname van RBC's is binnengebracht, te verwijderen, kan een gevolg zijn dat overtollig ijzer, inclusief labiel ijzer, zich ophoopt in het plasma (als labiel plasma-ijzer, LPI, de pathologische vorm van niet-transferrinegebonden ijzer) en in cellen. Het is bekend dat de cellulaire labiele ijzerpool (LIP) deelneemt aan biochemische reacties die vrije zuurstofradicalen genereren, wat resulteert in oxidatieve stress en cel- en weefselbeschadiging. Een bepaald percentage patiënten met MDS ontwikkelt tekenen en symptomen als gevolg van ijzerstapeling, en oxidatieve stress markers zijn waargenomen in de bloedcellen van dergelijke patiënten. Progressieve ijzerstapeling kan leiden tot orgaantoxiciteit en hartaandoeningen. Vermindering van LIP zou de vorming van weefselbeschadigende vrije zuurstofradicalen verminderen en daarmee morbiditeit en mortaliteit helpen voorkomen; ijzerchelatietherapie maakt echter geen deel uit van de standaardzorg voor deze populatie. Opgemerkt moet worden dat hoewel het LPI-niveau een tijdelijke "momentopname" van de ijzerstatus geeft en deze snel verandert als gevolg van voeding, transfusie of chelatie, de LIP accumulatie op lange termijn vertegenwoordigt. Beide parameters vullen elkaar aan naar analogie van hemoglobine A1C en glucosemetingen bij patiënten met diabetes mellitus).

Er is enig onderzoek gedaan naar het gebruik van de orale ijzerchelatoren deferasirox en deferipron bij MDS-patiënten, met indicaties van werkzaamheid zoals beoordeeld door ijzerreductie, verminderde behoefte aan transfusies of verhoogde overleving. Het is echter moeilijk om duidelijke conclusies uit de literatuur te trekken, aangezien er een grote variabiliteit was in deze onderzoeken, niet alleen wat betreft het type chelator, maar ook wat betreft de onderzoeksopzet, de ernst van de ziekte en de onderzochte eindpunten. De in de literatuur gerapporteerde veiligheidsprofielen voor MDS-patiënten zijn vergelijkbaar met die van thalassemiepatiënten. Voor patiënten in latere stadia van de ziekte die een hoog risico lopen om binnen 5 jaar te overlijden door AML of andere oorzaken, kan het voordeel van chelatietherapie echter minimaal zijn. Wat uit de literatuur naar voren komt, is dat vanwege de progressie van de ziekte ijzerchelatie waarschijnlijk meer voordeel oplevert voor patiënten met een minder ernstige vorm van MDS die een overlevingsverwachting van 5 jaar of meer hebben, maar die ook de waarschijnlijkheid hebben van langdurige RBC-transfusieafhankelijkheid, met het bijbehorende risico op ijzerstapeling.

1.2 Deferipron Deferipron (actieve stof 3-hydroxy-1,2-dimethylpyridine-4-on) is een bidentaat ijzerchelator die bij voorkeur driewaardig ijzer (Fe3+) bindt in een 3:1 (deferipron: ijzer) complex. De doeltreffendheid ervan bij de behandeling van patiënten met ijzerstapeling is beoordeeld aan de hand van ijzeruitscheiding in de urine, sequentiële metingen van serum-ferritinespiegels, ijzerconcentratie in de lever en in het hart, en klinische resultaten zoals het vermogen om door ijzer veroorzaakte hartziekte te voorkomen en overleving verlengen bij getransfundeerde patiënten met thalassemie.

1.2.1 Bijwerkingen van deferipron Het veiligheidsprofiel van deferipron bij patiënten met thalassemie is uitgebreid gekarakteriseerd in klinische studies. Gebaseerd op de Samenvatting van de Productkenmerken, behalve chromaturie, die het gevolg is van ijzeruitscheiding en onschadelijk is, zijn de meest gemelde bijwerkingen die in klinische onderzoeken zijn waargenomen misselijkheid, braken, buikpijn, verhoogde alanineaminotransferase, artralgie en neutropenie, gedefinieerd als een bevestigd absoluut aantal neutrofielen (ANC) van minder dan 1,5 x 109/l. De meest significante ernstige bijwerking (SAE) geassocieerd met het gebruik van deferipron is ernstige neutropenie, ook bekend als agranulocytose, wat wordt gedefinieerd als een bevestigde ANC van minder dan 0,5 x 109/l.

In een klinische studie waarin 19 MDS-patiënten met meerdere transfusies gedurende 3 maanden werden behandeld met de orale ijzerchelator deferasirox, werd een significante afname van de vrije ijzerspecies waargenomen in het plasma en de cellen, wat gepaard ging met verbetering van de parameters van oxidatieve stress. . Een andere bevinding was een geleidelijke toename van de niveaus van het ijzerregulerende hormoon hepcidine, wat ook een weerspiegeling zou kunnen zijn van verbetering van oxidatieve stress. Veel MDS-patiënten, vooral oudere patiënten, kunnen de behandeling met deferasirox echter niet verdragen, voornamelijk als gevolg van nier- en/of gastro-intestinale bijwerkingen. De voorgestelde klinische studie is een soortgelijke studie die zal kijken naar de veiligheid en werkzaamheid van deferipron bij bloedafhankelijke MDS-patiënten met ijzerstapeling.

2 STUDIEOPZET Dit is een eenarmige, open-label, multicenter studie bij 20 patiënten met MDS. Alle deelnemers zullen maximaal 4 maanden met deferipron worden behandeld. Patiënten zullen wekelijks het bloedbeeld laten controleren en zullen de site maandelijks bezoeken voor beoordelingen van veiligheid en werkzaamheid. Het schema van de onderzoeksprocedures wordt getoond en details worden verstrekt in paragraaf 5.1.

De dagelijkse dosering van deferipron voor elke patiënt is maximaal 100 mg/kg, verdeeld over 3 gelijke doses (t.i.d.) van 33,3 mg/kg. Om de gastro-intestinale bijwerkingen die sommige ontvangers van deferipron ervaren bij het starten van de behandeling tot een minimum te beperken, zal de aanvangsdosering in totaal 50 mg/kg/dag (16,7 mg/kg t.i.d. Voor patiënten die op de behandeling reageren, zal er een optie zijn om het onderzoeksgeneesmiddel nog een jaar voort te zetten.

3 STUDIEPOPULATIE 3.1 Aantal patiënten In totaal 20 MDS-patiënten 3.2 Onderbrekingen van de behandeling Patiënten dienen te worden geadviseerd om onmiddellijk alle symptomen die wijzen op een infectie, zoals koorts, keelpijn of griepachtige symptomen, te melden. Als een patiënt neutropenie, koorts of een andere infectie ontwikkelt, moet de behandeling met deferipron onmiddellijk worden onderbroken en moet het aantal neutrofielen worden bepaald en vaker worden gecontroleerd.

3.3 Gelijktijdige medicatie Over het algemeen zijn gelijktijdige medicatie en therapieën die noodzakelijk worden geacht voor de ondersteunende zorg en veiligheid van de patiënt, toegestaan. De toediening van alle middelen tegen kanker, waaronder chemotherapie en biologische middelen, is toegestaan. Het gebruik van andere gelijktijdige ijzerchelaatvormers of ijzersupplementen of geneesmiddelen in onderzoek is niet toegestaan. Het gebruik van transfusies van bloedproducten of erytroïde groeifactor is toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker.

3.4 Stopzetting van de studiebehandeling

De volgende gebeurtenissen worden beschouwd als redenen voor stopzetting:

• Onaanvaardbare bijwerkingen die door de onderzoeker worden beoordeeld als schadelijk voor de patiënt.
• Deelname aan een andere experimentele geneesmiddelenstudie
• Verlies om op te volgen

• Patiënt trekt zijn toestemming in 4 ONDERZOEKSBEHANDELINGEN Deferipron wordt geleverd als 500 mg filmomhulde tabletten met breukgleuf, driemaal daags oraal in te nemen. Het kan ook worden geleverd als een orale oplossing van deferipron 100 mg/ml. Het medicijn kan met of zonder voedsel worden ingenomen, volgens de aanbeveling van de onderzoeker.

  5 METINGEN EN BEOORDELINGEN 5.1 Werkzaamheidsmetingen

Hoofddoel:

• Evalueren van het effect van deferipron op de oxidatieve stressparameter - Reactieve zuurstofspecies (ROS).

Secundaire doelstellingen:

• Evalueren van het effect van deferipron op andere oxidatieve stressparameters

  1. Gereduceerd glutathion
  2. Membraanlipidenperoxidatie
  3. Externe fosfatidylserine

• Om de verandering van baseline tot laatste bezoek in parameters van ijzerbelasting te evalueren.

  1. Serumferritine (ondanks aanhoudende RBC-transfusies tijdens de onderzoeksperiode).
  2. LIP
  3. LPI
  4. serum hepcidine
• Om de verandering te evalueren van een maand voorafgaand aan het basisbezoek tot de laatste maand van het onderzoek naar de transfusievereisten.

• Veiligheidsmaatregelen bewaken:

  1. Bijwerkingen (AE's).
  2. Aantal stopzettingen wegens AE's

5.1.1 Oxidatieve stressparameters Bloedmonsters voor de beoordeling van oxidatieve stressparameters zullen worden verzameld bij aanvang en bij elk maandelijks bezoek. Monsters zullen bij alle patiënten op vergelijkbare tijdstippen worden genomen, voorafgaand aan de eerste ochtenddosis Deferipron. Bloedmonsters worden verzameld in 2 reageerbuisjes, 2cc in elk buisje. Eén reageerbuisje met heparine en dezelfde dag of de dag erna bij een temperatuur van 40c opgestuurd naar het laboratorium van prof. Fibach.

Oxidatieve status (evenals LIP) zal worden geanalyseerd met behulp van flowcytometrietechnieken. Rode bloedcellen (RBC's) en bloedplaatjes zullen worden geanalyseerd voor alle tests van oxidatieve stress, terwijl polymorfonucleaire leukocyten alleen zullen worden geanalyseerd op ROS en ijzerstapeling IJzerstapeling zal worden geëvalueerd door serumferritine, LIP, LPI en serumhepcidine te meten.

Bloedmonsters voor serumferritine zullen worden verzameld bij aanvang, en bij elk maandelijks bezoek en aan het einde van het onderzoek.

Bloedmonsters voor de beoordeling van LIP, LPI zullen worden verzameld bij aanvang en bij elk maandelijks bezoek, en zullen voor analyse worden verzonden naar Hadassah University Hospital, Jeruzalem (LIP) en naar Aferrix Ltd., Rehovot (LPI), Israël.

Er zullen bloedmonsters van twee ml worden afgenomen in heparine voor de beoordeling van oxidatieve stressparameters, LIP en LPI. Voor serumhepcidine worden monsters van 2 ml genomen zonder antistollingsmiddel. Alle monsters worden op dezelfde dag op ijs bewaard en vervoerd naar het Hadassah-ziekenhuis, Ein-Kerem, Jeruzalem. Bij aankomst in Hadassah worden cellen, plasma en serum, indien nodig, gescheiden. Cellulaire metingen worden uitgevoerd op de dag van aankomst of de volgende dag. Het plasma en serum worden bevroren gehouden totdat ze respectievelijk op LPI en serumferritine worden getest.

Serummonsters voor de beoordeling van hepcidinespiegels zullen worden verzameld bij aanvang en bij elk maandelijks bezoek. Alle monsters worden voor analyse naar het laboratorium van Dr. Domenico Girelli in Verona, Italië gestuurd nadat ze tot het einde van de studie in het laboratorium van prof. Fibach zijn bewaard.

5.1.2 Transfusievereisten Bij elk bezoek zullen patiënten worden gevraagd naar de ontvangen RBC-transfusies van het laatste bezoek: type transfusie, het ontvangen volume (aantal transfusies) bloed. Details zullen worden verkregen van de bloedbank van de site.

. 5.1.3 Laboratorium metingen

Monsters voor de volgende laboratoriumveiligheidsbeoordelingen zullen tijdens het onderzoek op bepaalde tijdstippen worden genomen:

• Hematologie (wekelijks): hemoglobine, WBC-telling, ANC en aantal bloedplaatjes
• Biochemie (screening, basislijn en elk maandelijks bezoek): totaal eiwit, GGT, lactaatdehydrogenase (LDH), natrium, kalium, chloride, glucose, totaal en direct bilirubine, AST, ALT, albumine, bloedureumstikstof, calcium, creatinine, urinezuur, alkalische fosfatase en amylase
• Serumzwangerschapstest: screening, basislijn en elk maandelijks bezoek