Effekt af deferipron på oxidativ stress og jernoverbelastning hos lavrisikotransfusionsafhængige MDS-patienter

INTRODUKTION 1.1 Baggrund Myelodysplastisk syndrom (MDS) er karakteriseret ved mangler i blodcelleproduktion, der kan føre til anæmi, som kan nødvendiggøre regelmæssige transfusioner af røde blodlegemer (RBC'er) som understøttende behandling. Selvom denne behandling kan være livreddende, da kroppen ikke har nogen naturlige midler til at fjerne det overskydende jern, der indføres gennem indtagelse af røde blodlegemer, kan en konsekvens være ophobning af overskydende jern, herunder labilt jern, i plasmaet (som labilt plasmajern, LPI, den patologiske form af ikke-transferrin-bundet jern) og i celler. Den cellulære labile jernpulje (LIP) er kendt for at deltage i biokemiske reaktioner, der genererer frie iltradikaler, hvilket resulterer i oxidativ stress og celle- og vævsskader. En vis procentdel af patienter med MDS udvikler tegn og symptomer som følge af jernoverbelastning, og oxidative stressmarkører er blevet observeret i blodcellerne hos sådanne patienter. Progressiv jernoverbelastning kan føre til organtoksicitet og hjertesygdomme. Reduktion af LIP ville reducere dannelsen af ​​vævsskadelige frie oxygenradikaler og derved hjælpe med at forhindre sygelighed og dødelighed; jernchelatbehandling har dog ikke været en del af standardbehandlingen for denne population. Det skal bemærkes, at mens LPI-niveauet giver et kortvarigt "øjebliksbillede" af jernstatus, og det hurtigt ændrer sig på grund af ernæring, transfusion eller chelation, repræsenterer LIP langsigtet akkumulering. Begge parametre supplerer hinanden i analogi med hæmoglobin A1C og glukosemålinger hos patienter med diabetes mellitus).

Der har været en vis udforskning af brugen af ​​de orale jernchelatorer deferasirox og deferipron hos MDS-patienter, med indikationer på effektivitet vurderet ved jernreduktion, nedsat behov for transfusioner eller øget overlevelse. Det er imidlertid vanskeligt at drage klare konklusioner fra litteraturen, da der var høj variabilitet i disse undersøgelser, ikke kun i typen af ​​chelator, men i studiedesign, sygdommens sværhedsgrad og undersøgte endepunkter. Sikkerhedsprofilerne rapporteret i litteraturen for MDS-patienter svarer til dem, der ses hos thalassæmipatienter. For patienter på senere stadier af sygdommen, som har høj risiko for at dø som følge af AML eller andre årsager inden for 5 år, kan fordelen ved kelation dog være minimal. Det, der fremgår af litteraturen, er, at på grund af sygdommens progression er det mere sandsynligt, at jernkelation vil være til større gavn for patienter med en mindre alvorlig form for MDS, som har en forventning om 5 års overlevelse eller mere, men som også har sandsynlighed for af langvarig RBC-transfusionsafhængighed med den medfølgende risiko for jernoverbelastning.

1.2 Deferipron Deferipron (aktiv ingrediens 3-hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4-on) er en bidentat jernchelator, der fortrinsvis binder trivalent jern (Fe3+) i et 3:1 (deferipron:jern) kompleks. Dets effektivitet i behandlingen af ​​patienter med jernoverskud er blevet vurderet ved urinudskillelse af jern, sekventielle målinger af serumferritinniveauer, jernkoncentration i leveren og i hjertet og kliniske resultater såsom evnen til at forebygge jern-induceret hjertesygdom og forlænge overlevelsen hos transfunderede patienter med thalassæmi.

1.2.1 Bivirkninger af Deferipron Sikkerhedsprofilen af ​​deferipron hos patienter med thalassæmi er blevet omfattende karakteriseret i kliniske forsøg. Baseret på produktresuméet, bortset fra kromaturi, som skyldes jernudskillelse og er harmløs, har de mest almindeligt rapporterede bivirkninger set i kliniske forsøg været kvalme, opkastning, mavesmerter, øget alaninaminotransferase, artralgi og neutropeni, defineret som et bekræftet absolut neutrofiltal (ANC) mindre end 1,5×109/L. Den mest signifikante alvorlige bivirkning (SAE) forbundet med brug af deferipron er svær neutropeni, også kendt som agranulocytose, som defineres som en bekræftet ANC mindre end 0,5×109/L.

I et klinisk forsøg, hvor 19 multitransfunderede MDS-patienter blev behandlet med den orale jernchelator deferasirox i 3 måneder, blev der observeret et signifikant fald i frie jernarter i plasma og celler, hvilket var forbundet med forbedring af parametrene for oxidativt stress . Et andet fund var en gradvis stigning i niveauerne af det jernregulerende hormon hepcidin, som også kunne afspejle forbedring af oxidativt stress. Imidlertid er mange MDS-patienter, især ældre, ikke i stand til at tolerere behandling med deferasirox, primært på grund af nyre- og/eller gastrointestinale bivirkninger. Det foreslåede kliniske forsøg er et lignende studie, der vil se på sikkerheden og effektiviteten af ​​deferipron hos jernoverbelastede, blodafhængige MDS-patienter.

2 STUDIEDESIGN Dette er et enkelt-arm, åbent, multicenter studie med 20 patienter med MDS. Alle deltagere vil blive behandlet med deferipron i op til 4 måneder. Patienterne vil få overvåget blodtællinger ugentligt og vil besøge stedet hver måned for at vurdere sikkerhed og effekt. Tidsplanen for undersøgelsesprocedurer er vist, og detaljerne er angivet i afsnit 5.1.

Den daglige dosis af deferipron for hver patient vil være op til en maksimal dosis på 100 mg/kg, opdelt i 3 lige store doser (t.i.d.) på 33,3 mg/kg. For at minimere de gastrointestinale bivirkninger, som nogle deferipron-modtagere oplever, når behandlingen påbegyndes, vil den indledende dosis være i alt 50 mg/kg/dag (16,7 mg/kg t.i.d. For patienter, der reagerer på behandling, vil der være mulighed for at fortsætte undersøgelseslægemidlet i et år mere.

3 UNDERSØGELSESPOPULATION 3.1 Antal patienter I alt 20 MDS-patienter 3.2 Behandlingsafbrydelser Patienter bør rådes til straks at rapportere symptomer, der tyder på infektion, såsom feber, ondt i halsen eller influenzalignende symptomer. Hvis en patient udvikler neutropeni, feber eller en hvilken som helst form for infektion, skal Deferipron afbrydes øjeblikkeligt, og neutrofiltallet skal måles og overvåges hyppigere.

3.3 Samtidig medicinering Generelt er samtidig medicin og terapier, der anses for nødvendige for patientens understøttende pleje og sikkerhed, tilladt. Administration af alle anticancermidler inklusive kemoterapi og biologiske midler er tilladt. Brug af andre samtidige jernchelaterende midler eller jerntilskud eller forsøgsmedicin er ikke tilladt. Brugen af ​​blodprodukttransfusioner eller erythroid vækstfaktor er tilladt efter investigators skøn.

3.4 Seponering af undersøgelsesbehandling

Følgende hændelser vil blive betragtet som årsager til afbrydelse:

• Uacceptable bivirkninger, som af investigator vurderes at være skadelige for patienten.
• Deltagelse i endnu et lægemiddelforsøg
• Tab at følge op

• Patienttilbagetrækning af samtykke 4 STUDIEBEHANDLINGER Deferipron leveres som 500 mg filmovertrukne tabletter med delekærv, indtaget oralt 3 gange dagligt. Det kan også leveres som en oral opløsning af deferipron 100mg/ml. Lægemidlet kan tages med eller uden mad, i henhold til efterforskerens anbefaling.

  5 MÅLINGER OG EVALUERINGER 5.1 Effektivitetsmålinger

Primært mål:

• At evaluere effekten af ​​Deferipron på oxidativ stressparameter - Reaktive oxygenarter (ROS).

Sekundære mål:

• At evaluere effekten af ​​Deferipron på andre oxidative stressparametre

  1. Reduceret glutathion
  2. Membran lipid peroxidation
  3. Ekstern fosfatidylserin

• At evaluere ændringen fra baseline til sidste besøg i parametre for jernbelastning.

  1. Serumferritin (på trods af igangværende RBC-transfusioner i undersøgelsesperioden).
  2. LÆBE
  3. LPI
  4. serum hepcidin
• For at evaluere ændringen fra en måned forud for baselinebesøg til sidste måned på undersøgelse af transfusionsbehov.

• For at overvåge sikkerhedsforanstaltninger:

  1. Uønskede hændelser (AE'er).
  2. Antal afbrydelser på grund af AE'er

5.1.1 Oxidativ stress parametre Blodprøver til vurdering af oxidativ stress parametre vil blive indsamlet ved baseline og ved hvert månedligt besøg. Prøver vil blive taget på lignende tidspunkter for alle patienter før første morgendosis af Deferipron. Blodprøver vil blive opsamlet i 2 reagensglas, 2cc i hvert rør. Et reagensglas med heparin og sendt samme dag eller dagen efter i en temperatur på 40c til laboratoriet hos prof. Fibach.

Oxidativ status (såvel som LIP) vil blive analyseret ved hjælp af flowcytometri teknikker. Røde blodlegemer (RBC'er) og blodplader vil blive analyseret for alle test af oxidativt stress, mens polymorfonukleære leukocytter kun vil blive analyseret for ROS og jernoverbelastning Jernoverbelastning vil blive evalueret ved at måle serumferritin, LIP, LPI og serumhepcidin.

Blodprøver for serumferritin vil blive indsamlet ved baseline, og hvert månedligt besøg og ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

Blodprøver til vurdering af LIP, LPI vil blive indsamlet ved baseline og hvert månedligt besøg, og vil blive sendt til Hadassah University Hospital, Jerusalem (LIP) og til Aferrix Ltd., Rehovot (LPI), Israel til analyse.

To ml blodprøver vil blive udtaget i heparin til vurdering af oxidativ stress parametre, LIP og LPI. For serumhepcidin udtages prøver på 2 ml uden et antikoagulant. Alle prøver vil blive opbevaret og transporteret på is, samme dag, til Hadassah hospitalet, Ein-Kerem, Jerusalem. Ved ankomst til Hadassah vil celler, plasma og serum efter behov blive adskilt. Cellulære målinger vil blive udført på ankomstdagen eller næste dag. Plasmaet og serumet opbevares frosset, indtil det analyseres for henholdsvis LPI og serumferritin.

Serumprøver til vurdering af hepcidinniveauer vil blive indsamlet ved baseline og hvert månedligt besøg. Alle prøver vil blive sendt til Dr. Domenico Girellis laboratorium i Verona, Italien, til analyse efter at have været opbevaret indtil slutningen af ​​undersøgelsen i prof' Fibach-laboratoriet.

5.1.2 Transfusionskrav Ved hvert besøg vil patienter blive spurgt om modtagelsen af ​​RBC-transfusioner fra sidste besøg: type transfusion, mængden (antal transfusioner) af modtaget blod. Nærmere oplysninger vil blive indhentet fra stedets blodbank.

. 5.1.3 Laboratoriemålinger

Prøver til følgende laboratoriesikkerhedsvurderinger vil blive taget på bestemte tidspunkter gennem hele undersøgelsen:

• Hæmatologi (ugentlig): hæmoglobin, WBC-tal, ANC og blodpladetal
• Biokemi (screening, baseline og hvert månedligt besøg): totalt protein, GGT, lactatdehydrogenase (LDH), natrium, kalium, chlorid, glucose, total og direkte bilirubin, AST, ALT, albumin, blodurinstofnitrogen, calcium, kreatinin, urinsyre, alkalisk fosfatase og amylase
• Serumgraviditetstest: screening, baseline og hvert månedligt besøg