A deferipron hatása az oxidatív stresszre és a vas-túlterhelésre alacsony kockázatú transzfúziófüggő MDS-betegeknél

BEVEZETÉS 1.1 Háttér A myelodysplasiás szindrómát (MDS) a vérsejttermelés hiányosságai jellemzik, amelyek vérszegénységhez vezethetnek, ami szükségessé teheti a vörösvértestek (RBC) rendszeres transzfúzióját támogató terápiaként. Bár ez a kezelés életmentő lehet, mivel a szervezetnek nincs természetes módja a vörösvértestek felvételével bevitt vasfelesleg eltávolítására, ennek következménye lehet a vasfelesleg felhalmozódása, beleértve a labilis vasat is a plazmában (mint labilis plazmavas, LPI, a nem transzferrinhez kötött vas kóros formája) és a sejtekben. A celluláris labilis vaskészlet (LIP) köztudottan részt vesz olyan biokémiai reakciókban, amelyek szabad oxigéngyököket generálnak, ami oxidatív stresszt, valamint sejt- és szövetkárosodást eredményez. Az MDS-ben szenvedő betegek bizonyos százalékánál vastúlterhelésből eredő jelek és tünetek jelentkeznek, és az ilyen betegek vérsejtjeiben oxidatív stressz markereket figyeltek meg. A progresszív vas-túlterhelés szervi toxicitáshoz és szívbetegséghez vezethet. A LIP csökkentése csökkentené a szövetkárosító szabad oxigéngyökök képződését, és ezáltal segítene megelőzni a morbiditást és a mortalitást; a vaskelátképző terápia azonban nem része a standard ellátásnak ebben a populációban. Meg kell jegyezni, hogy míg az LPI-szint pillanatnyi "pillanatképet" ad a vas állapotáról, és a táplálkozás, transzfúzió vagy kelátképződés miatt gyorsan változik, addig a LIP hosszú távú felhalmozódást jelent. Mindkét paraméter kiegészíti egymást, hasonlóan a hemoglobin A1C-hez és a glükózmérésekhez Diabetes mellitusban.

Vizsgálták az orális vaskelátorok, a deferazirox és a deferipron MDS-betegeknél történő alkalmazását, a hatékonyságot a vascsökkentés, a transzfúziók szükségességének csökkenése vagy a túlélés mértéke alapján értékelték. Az irodalomból azonban nehéz egyértelmű következtetéseket levonni, mivel ezekben a vizsgálatokban nagy eltérések mutatkoztak, nemcsak a kelátképző típusa, hanem a vizsgálat felépítése, a betegség súlyossága és a vizsgált végpontok tekintetében is. Az irodalomban közölt MDS-betegek biztonságossági profilja hasonló a thalassemiás betegeknél tapasztaltakhoz. A betegség későbbi szakaszában lévő betegek esetében azonban, akiknél 5 éven belül nagy a kockázata az AML vagy más okok miatti halálozásnak, a kelátképzés előnyei minimálisak lehetnek. Az irodalomból az derül ki, hogy a betegség progressziója miatt a vaskeláció nagyobb valószínűséggel előnyös az MDS kevésbé súlyos formájában szenvedő betegek számára, akiknél 5 év vagy annál hosszabb túlélésre számítanak, de fennáll a valószínűsége. hosszú távú vörösvértest-transzfúzió-függőség, a vastúlterhelés kockázatával együtt.

1.2 Deferipron A deferipron (hatóanyag 3-hidroxi-1,2-dimetil-piridin-4-on) egy kétfogú vaskelátképző, amely előnyösen megköti a háromértékű vasat (Fe3+) 3:1 (deferipron:vas) komplexben. Hatékonyságát a vastúlterhelésben szenvedő betegek kezelésében a vizelettel történő vaskiválasztás, a szérum ferritinszint, a máj és a szív vaskoncentrációjának egymás utáni mérése, valamint olyan klinikai eredmények alapján értékelték, mint a vas okozta szívbetegségek megelőzésének képessége és meghosszabbítja a túlélést a thalassaemiás transzfúzióban szenvedő betegeknél.

1.2.1 A deferipron mellékhatásai A deferipron biztonságossági profilját talaszémiában szenvedő betegeknél klinikai vizsgálatok során alaposan jellemezték. Az alkalmazási előírás alapján a vaskiválasztásból eredő és ártalmatlan chromaturián kívül a klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hányás, hasi fájdalom, megnövekedett alanin-aminotranszferáz szint, ízületi fájdalom és neutropenia voltak. definíció szerint a igazolt abszolút neutrofilszám (ANC) kevesebb, mint 1,5×109/l. A deferipron használatához kapcsolódó legjelentősebb súlyos mellékhatás (SAE) a súlyos neutropenia, más néven agranulocitózis, amelyet 0,5 × 109/l-nél kisebb igazolt ANC-ként határoznak meg.

Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 19 többszörös transzfundált MDS-ben szenvedő beteget kezeltek orális vaskelátképző deferasiroxszal 3 hónapon keresztül, a szabad vasfajták jelentős csökkenését figyelték meg a plazmában és a sejtekben, ami az oxidatív stressz paramétereinek javulásával járt. . Egy másik eredmény a hepcidin vasszabályozó hormon szintjének fokozatos emelkedése volt, ami az oxidatív stressz enyhülését is tükrözheti. Azonban sok MDS-beteg, különösen az idősebbek, nem tolerálják a deferasirox-kezelést, főként vese- és/vagy gyomor-bélrendszeri mellékhatások miatt. A javasolt klinikai vizsgálat egy hasonló vizsgálat, amely a deferipron biztonságosságát és hatásosságát vizsgálja vastúlterhelt, vérfüggő MDS-ben szenvedő betegeknél.

2 A VIZSGÁLAT TERVEZÉSE Ez egy egykarú, nyílt elrendezésű, többközpontú vizsgálat 20 MDS-ben szenvedő beteg bevonásával. Minden résztvevőt legfeljebb 4 hónapig deferipronnal kezelnek. A betegek vérképét hetente ellenőrizni fogják, és havonta felkeresik a helyszínt a biztonságosság és a hatékonyság értékelése céljából. A vizsgálati eljárások ütemezését és a részleteket az 5.1. szakasz tartalmazza.

A deferipron napi adagja minden betegnél legfeljebb 100 mg/kg, 3 egyenlő adagra (t.i.d.) osztva, 33,3 mg/kg. A gasztrointesztinális mellékhatások minimalizálása érdekében, amelyeket egyes deferipron-kezelésben részesülők tapasztalnak a kezelés megkezdésekor, a kezdeti adag összesen 50 mg/ttkg/nap (16,7 mg/kg t.i.d. A kezelésre reagáló betegek esetében lehetőség nyílik a vizsgálati gyógyszer további egy évig történő folytatására.

3 VIZSGÁLATI POULÁCIÓ 3.1 Betegek száma Összesen 20 MDS-beteg 3.2 A kezelés megszakítása A betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal jelentsenek minden fertőzésre utaló tünetet, például lázat, torokfájást vagy influenzaszerű tüneteket. Ha a betegnél neutropénia, láz vagy bármilyen fertőzés alakul ki, a Deferiprone-kezelést azonnal fel kell függeszteni, és a neutrofilszámot gyakrabban kell ellenőrizni és ellenőrizni.

3.3 Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek Általában megengedettek a beteg szupportív ellátása és biztonsága érdekében szükségesnek ítélt egyidejű gyógyszerek és terápiák. Bármilyen rákellenes szer beadása megengedett, beleértve a kemoterápiát és a biológiai szereket. Más vaskelátképző szerek vagy vaskiegészítők vagy vizsgálati gyógyszerek egyidejű alkalmazása nem megengedett. A vérkészítmények transzfúziója vagy az eritroid növekedési faktor alkalmazása a vizsgáló belátása szerint megengedett.

3.4 A vizsgálati kezelés abbahagyása

A következő események tekinthetők a leállítás okának:

• Elviselhetetlen káros hatások, amelyeket a vizsgáló a betegre nézve károsnak ítél.
• Részvétel egy másik gyógyszeres vizsgálatban
• Veszteség követni

• A beteg beleegyezésének visszavonása 4 VIZSGÁLATI KEZELÉSEK A deferipron 500 mg-os filmbevonatú, törővonalas tabletta formájában kerül forgalomba, naponta háromszor szájon át bevéve. Kiadható 100 mg/ml deferipron belsőleges oldataként is. A gyógyszer étkezés közben vagy anélkül is bevehető, a vizsgáló javaslata szerint.

  5 MÉRÉSEK ÉS ÉRTÉKELÉSEK 5.1 Hatékonysági mérések

Az elsődleges célkítűzés:

• A Deferiprone hatásának értékelése az oxidatív stressz paraméterre - Reaktív oxigénfajták (ROS).

Másodlagos célok:

• A Deferiprone egyéb oxidatív stressz paraméterekre gyakorolt ​​hatásának értékelése

  1. Csökkentett glutation
  2. Membrán lipid peroxidáció
  3. Külső foszfatidil-szerin

• A vasterhelés paramétereinek változásának értékelése az alapvonaltól az utolsó látogatásig.

  1. Szérum ferritin (annak ellenére, hogy a vizsgálati időszak alatt folyamatos VVT-transzfúziók történtek).
  2. AJAK
  3. LPI
  4. szérum hepcidin
• A transzfúziós követelmények vizsgálatában a kiindulási látogatást megelőző egy hónap és az előző hónap közötti változás értékelése.

• A biztonsági intézkedések ellenőrzéséhez:

  1. Káros események (AE).
  2. A nemkívánatos események miatti megszakítások száma

5.1.1 Oxidatív stressz-paraméterek Az oxidatív stressz-paraméterek értékeléséhez vérmintákat vesznek a kiinduláskor és minden havi látogatáskor. A mintákat minden betegnél hasonló időpontokban veszik, a Deferiprone első reggeli adagja előtt. A vérmintákat 2 kémcsőbe gyűjtik, mindegyik kémcsőben 2 cm3-t. Egy kémcső heparinnal és még aznap vagy másnap beküldve 40 fokos hőmérsékleten Prof. Fibach laboratóriumába.

Az oxidatív állapotot (valamint a LIP-t) áramlási citometriás technikákkal elemzik. A vörösvértesteket (RBC-ket) és a vérlemezkéket az oxidatív stressz minden tesztje szempontjából elemezni fogják, míg a polimorfonukleáris leukociták csak a ROS és a vas túlterhelés szempontjából kerülnek elemzésre.

A szérum ferritin vérmintáját a kiinduláskor, valamint minden havi látogatáson és a vizsgálat végén gyűjtik.

A LIP és az LPI értékeléséhez vérmintákat vesznek az alapvonalon és minden havi látogatáson, és elküldik a Hadassah Egyetemi Kórházba, Jeruzsálembe (LIP) és az Aferrix Ltd.-hez, Rehovot (LPI, Izrael) elemzés céljából.

Két ml-es vérmintát vesznek heparinban az oxidatív stressz paraméterek, a LIP és az LPI értékeléséhez. A szérum hepcidin esetében 2 ml-es mintákat vesznek véralvadásgátló nélkül. Minden mintát jégen tárolnak és szállítanak ugyanazon a napon a Hadassah kórházba, Ein-Kerembe, Jeruzsálembe. Hadassába érkezéskor a sejteket, a plazmát és a szérumot szükség szerint elválasztják. A celluláris méréseket az érkezés napján vagy másnap végezzük. A plazmát és a szérumot fagyasztva kell tartani, amíg meg nem vizsgálják az LPI-t és a szérum ferritint.

A hepcidinszint értékeléséhez szérummintákat kell gyűjteni a kiinduláskor és minden havi látogatáson. Minden mintát Dr. Domenico Girelli laboratóriumába küldenek Veronába, Olaszországba, elemzés céljából, miután a vizsgálat végéig a prof' Fibach laboratóriumban tartották.

5.1.2 Transzfúziós követelmények Minden vizit alkalmával a betegeket lekérdezik az utolsó vizit VVT transzfúzióinak kézhezvételéről: a transzfúzió típusáról, a kapott vér mennyiségéről (transzfúziók száma). A részleteket az oldal vérbankjától szerezzük be.

. 5.1.3 Laboratóriumi mérések

A következő laboratóriumi biztonsági értékelésekhez mintát vesznek a vizsgálat során meghatározott időpontokban:

• Hematológia (hetente): hemoglobin, fehérvérsejtszám, ANC és vérlemezkeszám
• Biokémia (szűrés, alapállapot és minden havi vizit): összfehérje, GGT, laktát-dehidrogenáz (LDH), nátrium, kálium, klorid, glükóz, teljes és direkt bilirubin, AST, ALT, albumin, vér karbamid-nitrogén, kalcium, kreatinin, húgysav, alkalikus foszfatáz és amiláz
• Szérum terhességi teszt: szűrés, kiindulási állapot és minden havi látogatás