Efecto de la deferiprona sobre el estrés oxidativo y la sobrecarga de hierro en pacientes con SMD dependientes de transfusiones de bajo riesgo

INTRODUCCIÓN 1.1 Antecedentes El síndrome mielodisplásico (SMD) se caracteriza por deficiencias en la producción de células sanguíneas que pueden provocar anemia, lo que puede requerir transfusiones periódicas de glóbulos rojos (GR) como terapia de apoyo. Si bien este tratamiento puede salvar vidas, dado que el cuerpo no tiene medios naturales para eliminar el exceso de hierro introducido a través de la ingesta de glóbulos rojos, una consecuencia puede ser la acumulación de exceso de hierro, incluido el hierro lábil, en el plasma (como hierro plasmático lábil, LPI, la forma patológica del hierro no ligado a la transferrina) y en las células. Se sabe que la reserva de hierro lábil celular (LIP) participa en reacciones bioquímicas que generan radicales libres de oxígeno, lo que provoca estrés oxidativo y daño celular y tisular. Cierto porcentaje de pacientes con MDS desarrollan signos y síntomas resultantes de la sobrecarga de hierro, y se han observado marcadores de estrés oxidativo en las células sanguíneas de dichos pacientes. La sobrecarga progresiva de hierro puede provocar toxicidad en los órganos y enfermedades cardíacas. La reducción de LIP reduciría la generación de radicales libres de oxígeno que dañan los tejidos y, por lo tanto, ayudaría a prevenir la morbilidad y la mortalidad; sin embargo, la terapia de quelación de hierro no ha sido parte del estándar de atención para esta población. Cabe señalar que mientras que el nivel de LPI proporciona una "instantánea" momentánea del estado del hierro y cambia rápidamente debido a la nutrición, la transfusión o la quelación, el LIP representa una acumulación a largo plazo. Ambos parámetros se complementan en analogía con las mediciones de hemoglobina A1C y glucosa en pacientes con diabetes mellitus).

Ha habido cierta exploración del uso de los quelantes de hierro orales deferasirox y deferiprona en pacientes con SMD, con indicaciones de eficacia evaluadas por la reducción de hierro, la disminución de la necesidad de transfusiones o el aumento de la supervivencia. Sin embargo, es difícil sacar conclusiones claras de la literatura, ya que hubo una gran variabilidad en estas investigaciones, no solo en el tipo de quelante, sino también en el diseño del estudio, la gravedad de la enfermedad y los criterios de valoración estudiados. Los perfiles de seguridad informados en la literatura para pacientes con SMD son similares a los observados en pacientes con talasemia. Sin embargo, para los pacientes en etapas posteriores de la enfermedad que tienen un alto riesgo de muerte por AML u otras causas dentro de los 5 años, el beneficio de la quelación puede ser mínimo. Lo que surge de la literatura es que, debido a la progresión de la enfermedad, es más probable que la quelación del hierro sea más beneficiosa para los pacientes con una forma menos grave de SMD que tienen una expectativa de supervivencia de 5 años o más, pero que también tienen la probabilidad de la dependencia a largo plazo de transfusiones de glóbulos rojos, con el consiguiente riesgo de sobrecarga de hierro.

1.2 Deferiprona La deferiprona (ingrediente activo 3-hidroxi-1,2-dimetilpiridin-4-ona) es un quelante de hierro bidentado que se une preferentemente al hierro trivalente (Fe3+) en un complejo 3:1 (deferiprona:hierro). Su eficacia en el tratamiento de pacientes con sobrecarga de hierro se ha evaluado mediante la excreción urinaria de hierro, mediciones secuenciales de los niveles de ferritina sérica, la concentración de hierro en el hígado y el corazón, y resultados clínicos como la capacidad para prevenir enfermedades cardíacas inducidas por hierro y prolongar la supervivencia en pacientes transfundidos con talasemia.

1.2.1 Efectos secundarios de la deferiprona El perfil de seguridad de la deferiprona en pacientes con talasemia se ha caracterizado ampliamente en ensayos clínicos. De acuerdo con el resumen de las características del producto, además de la cromaturia, que se debe a la excreción de hierro y es inofensiva, los eventos adversos informados con mayor frecuencia observados en los ensayos clínicos han sido náuseas, vómitos, dolor abdominal, aumento de la alanina aminotransferasa, artralgia y neutropenia. definido como un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) confirmado inferior a 1,5 × 109/L. El acontecimiento adverso grave (SAE) más importante asociado con el uso de deferiprona es la neutropenia grave, también conocida como agranulocitosis, que se define como un RAN confirmado inferior a 0,5 × 109/L.

En un ensayo clínico en el que 19 pacientes con SMD multitransfundidos fueron tratados con el quelante de hierro oral deferasirox durante 3 meses, se observó una disminución significativa de las especies de hierro libres en el plasma y las células, lo que se asoció con una mejora de los parámetros del estrés oxidativo. . Otro hallazgo fue un aumento gradual en los niveles de hepcidina, la hormona reguladora del hierro, que también podría reflejar una mejora del estrés oxidativo. Sin embargo, muchos pacientes con SMD, especialmente los mayores, no pueden tolerar el tratamiento con deferasirox, principalmente debido a los efectos secundarios renales y/o gastrointestinales. El ensayo clínico propuesto es un estudio similar que analizará la seguridad y la eficacia de la deferiprona en pacientes con SMD dependientes de la sangre y sobrecargados de hierro.

2 DISEÑO DEL ESTUDIO Este es un estudio multicéntrico, abierto y de un solo brazo en 20 pacientes con SMD. Todos los participantes serán tratados con deferiprona hasta por 4 meses. A los pacientes se les controlarán los hemogramas semanalmente y visitarán el sitio mensualmente para realizar evaluaciones de seguridad y eficacia. El programa de procedimientos de estudio se muestra y los detalles se proporcionan en la Sección 5.1.

La dosis diaria de deferiprona para cada paciente será hasta una dosis máxima de 100 mg/kg, repartida en 3 dosis iguales (t.i.d.) de 33,3 mg/kg. Para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales que experimentan algunos receptores de deferiprona al iniciar el tratamiento, la dosis inicial será de un total de 50 mg/kg/día (16,7 mg/kg t.i.d. Para los pacientes que respondan al tratamiento, habrá una opción para continuar con el fármaco del estudio durante un año más.

3 POBLACIÓN DE ESTUDIO 3.1 Número de pacientes Un total de 20 pacientes con SMD 3.2 Interrupciones del tratamiento Se debe advertir a los pacientes que notifiquen inmediatamente cualquier síntoma indicativo de infección, como fiebre, dolor de garganta o síntomas similares a los de la gripe. Si un paciente desarrolla neutropenia, fiebre o cualquier tipo de infección, la deferiprona debe interrumpirse de inmediato y se debe obtener y controlar con mayor frecuencia el recuento de neutrófilos.

3.3 Medicamentos concomitantes En general, se permiten los medicamentos y terapias concomitantes que se consideren necesarios para la atención de apoyo y la seguridad del paciente. Se permite la administración de cualquier agente contra el cáncer, incluida la quimioterapia y los agentes biológicos. No se permite el uso concurrente de otros agentes quelantes de hierro o suplementos de hierro o fármacos en investigación. El uso de transfusiones de hemoderivados o factor de crecimiento eritroide está permitido a criterio del investigador.

3.4 Interrupción del tratamiento del estudio

Los siguientes eventos serán considerados como razones para la interrupción:

• Efectos adversos intolerables que el investigador juzga perjudiciales para el paciente.
• Participación en otro ensayo de fármaco en investigación
• Pérdida de seguimiento

• Retirada del consentimiento del paciente 4 TRATAMIENTOS DEL ESTUDIO La deferiprona se proporciona en comprimidos ranurados recubiertos con película de 500 mg, que se toman por vía oral 3 veces al día. También se puede proporcionar como solución oral de deferiprona 100 mg/ml. El medicamento se puede tomar con o sin alimentos, según la recomendación del investigador.

  5 MEDICIONES Y EVALUACIONES 5.1 Mediciones de eficacia

Objetivo primario:

• Evaluar el efecto de la Deferiprona sobre el parámetro de estrés oxidativo - Especies reactivas de oxígeno (ROS).

Objetivos secundarios:

• Evaluar el efecto de la deferiprona sobre otros parámetros de estrés oxidativo

  1. Glutatión reducido
  2. Peroxidación lipídica de membrana
  3. Fosfatidilserina externa

• Evaluar el cambio desde el inicio hasta la última visita en los parámetros de carga de hierro.

  1. Ferritina sérica (a pesar de las transfusiones de glóbulos rojos en curso durante el período de estudio).
  2. LABIO
  3. LPI
  4. hepcidina sérica
• Evaluar el cambio desde un mes anterior a la visita inicial hasta el último mes del estudio en los requisitos de transfusión.

• Para monitorear las medidas de seguridad:

  1. Eventos adversos (EA).
  2. Número de abandonos por EA

5.1.1 Parámetros de estrés oxidativo Se recolectarán muestras de sangre para la evaluación de los parámetros de estrés oxidativo al inicio y en cada visita mensual. Las muestras se tomarán en momentos similares para todos los pacientes, antes de la primera dosis de deferiprona de la mañana. Las muestras de sangre se recolectarán en 2 tubos de ensayo, 2 cc en cada tubo. Una probeta con heparina y enviada el mismo día o al día siguiente a una temperatura de 40c al laboratorio del Prof. Fibach.

El estado oxidativo (así como el LIP) se analizará mediante técnicas de citometría de flujo. Los glóbulos rojos (RBC) y las plaquetas se analizarán para todas las pruebas de estrés oxidativo, mientras que los leucocitos polimorfonucleares se analizarán solo para ROS y sobrecarga de hierro. La sobrecarga de hierro se evaluará midiendo la ferritina sérica, LIP, LPI y hepcidina sérica.

Se recolectarán muestras de sangre para determinar la ferritina sérica al inicio, en cada visita mensual y al final del estudio.

Las muestras de sangre para la evaluación de LIP, LPI se recolectarán al inicio y en cada visita mensual, y se enviarán al Hospital Universitario Hadassah, Jerusalén (LIP) y a Aferrix Ltd., Rehovot (LPI), Israel para su análisis.

Se extraerán muestras de sangre de dos ml en heparina para la valoración de los parámetros de estrés oxidativo, LIP y LPI. Para la hepcidina sérica, se extraerán muestras de 2 ml sin anticoagulante. Todas las muestras se guardarán y transportarán en hielo, el mismo día, al hospital Hadassah, Ein-Kerem, Jerusalén. Al llegar a Hadassah, se separarán las células, el plasma y el suero, según sea necesario. Las mediciones celulares se realizarán el día de llegada o al día siguiente. El plasma y el suero se mantendrán congelados hasta que se analice la LPI y la ferritina sérica, respectivamente.

Las muestras de suero para la evaluación de los niveles de hepcidina se recolectarán al inicio y en cada visita mensual. Todas las muestras serán enviadas al laboratorio del Dr. Domenico Girelli en Verona, Italia, para su análisis después de ser conservadas hasta el final del estudio en el laboratorio del prof' Fibach.

5.1.2 Requisitos de transfusión En cada visita, se preguntará a los pacientes sobre la recepción de transfusiones de glóbulos rojos de la última visita: tipo de transfusión, volumen (número de transfusiones) de sangre recibida. Los detalles se obtendrán del banco de sangre del sitio.

. 5.1.3 Mediciones de laboratorio

Se tomarán muestras para las siguientes evaluaciones de seguridad de laboratorio en puntos de tiempo designados a lo largo del estudio:

• Hematología (semanal): hemoglobina, recuento de WBC, ANC y recuento de plaquetas
• Bioquímica (detección, línea base y cada visita mensual): proteína total, GGT, lactato deshidrogenasa (LDH), sodio, potasio, cloruro, glucosa, bilirrubina total y directa, AST, ALT, albúmina, nitrógeno ureico en sangre, calcio, creatinina, ácido úrico, fosfatasa alcalina y amilasa
• Prueba de embarazo en suero: detección, línea de base y cada visita mensual