HIV 나이브 환자(INTATTI)의 면역 활성화에 대한 다양한 인테그라제 억제제 기반 요법의 영향 (INTATTI)

소개 및 배경 병용 항레트로바이러스 요법(cART)은 대부분의 환자에서 HIV-1 플라즈마 바이러스 부하를 조절하여 이환율과 사망률을 감소시킵니다[Egger M, BMJ 1997; Detels R, JAMA 1998].

효율적인 치료에도 불구하고 지속적인 저수준 바이러스 복제 및 면역 활성화는 중요한 치료 과제로 남아 있습니다. 면역 활성화는 cART 동안 더 빠른 질병 진행 및 덜 효율적인 CD4+ 세포 회복과 관련이 있습니다[Hunt PW, J Infect Dis 2003; Lederman MM, J Infect Dis 2011], 염증의 혈장 바이오마커는 사망률 및 심혈관 질환 및 비 AIDS 정의 암과 같은 비 AIDS 정의 사건의 위험과 관련되어 있습니다[Kuller LH, PLoS Med. 2008년; Ipp H, Clin Chim Acta. 2013].

HIV 관련 염증과 질병 진행 및 사망률 사이의 잠재적 연관성이 연속 대 간헐적 항레트로바이러스 요법의 무작위 임상 시험에서 처음으로 나타났습니다(항레트로바이러스 치료 관리 전략 연구 - SMART 연구) [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. 이 연구에서 HIV 감염자는 지속적인 항레트로바이러스 요법(ART) 또는 CD4-T 세포 수 기반 ART에 무작위 배정되었습니다. 두 번째 팔에 무작위 배정된 피험자는 이환율과 사망률이 더 높았습니다. ART 중단은 사망, AIDS 및 심혈관 질환(CVD)의 위험 증가와 관련된 염증 및 응고 관련 바이오마커의 급격한 증가를 가져왔습니다.

추가 연구에서는 HIV에 감염된 개인이 염증 및 세포 활성화 마커 수준이 상승하고 ART에 의한 바이러스 복제 억제가 감소하지만 이러한 마커를 정상화하지는 않는다는 것을 확인했습니다[Regidor DL, AIDS 2011; Widney DP, J Interferon Cytokine Res 2005; Kaplan RC, J 획득 면역 결핍 Syndr 2012].

가용성 바이오마커는 cART를 받는 HIV 감염 환자의 면역 활성화 및 염증을 평가하는 편리한 방법입니다. 인터루킨-6(IL-6)은 염증의 바이오마커이며 SMART 연구[Neuhaus J, J Infect Dis 2010]에서 모든 원인으로 인한 사망 및 심혈관 질환과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 인터페론-γ-유도성 단백질-10(IP-10) 및 인터페론-γ(MIG)에 의해 유도된 모노카인은 상이한 세포 및 표적 림프구, 특히 활성화된 T 세포에 의해 생성되는 2개의 케모카인이다. HIV-1 감염의 1차 단계 동안 상승된 혈장 IP-10 수준은 최근 연구[Liovat AS, PLOS One 2012; Jiao Y, 바이러스 면역학 2012; N. Noel, IAS 2013]. 가용성 CD14(sCD14)는 혈장 내 리포다당류에 결합하는 단핵구 활성화의 마커입니다. sCD14의 혈장 수준은 HIV 감염 환자의 사망률을 독립적으로 예측합니다[D Sandler et al, JID 2011; E Krastinova, J Infect Dis. 2015] .

HIV 감염 중 면역 활성화 및 염증에 대한 현재 권장되는 항레트로바이러스 요법의 차등 효과를 설명하는 데이터는 제한적입니다. 바이러스 억제가 HIV 치료의 목표로 남아 있는 한, 장기적 독성이 가장 적고 효과가 가장 높은 ART를 선택하는 것이 이 만성 질환 관리에서 최우선 순위입니다.

다양한 ART 요법이 치료받은 HIV 감염 환자의 만성 면역 활성화 및 염증을 어떻게 감소시키는지 이해하는 것은 현재 진행 중인 흥미로운 연구입니다.

여러 연구에서 raltegravir(인테그라제 억제제 계열의 첫 번째 승인된 약물)가 프로테아제 억제제 또는 비뉴클레시드 전사효소 억제제 계열의 약물에 비해 전신 염증 감소에 더 큰 영향을 미치는 것으로 나타났습니다[Asmuth DM, AIDS 2012; Massanella M, AIDS 2012; Asmuth DM, AIDS 2014], 순진한 환자 또는 바이러스 치료를 받은 환자 모두에서 [Gupta SK, J Acquir Immune Defic Syndr. 2013년; JE 호수, HIV 의학 2014].

인테그라제 억제제 부류의 약물이 다른 항레트로바이러스 부류보다 더 많이 염증 및 면역 활성화를 감소시킬 수 있다는 것은 타당합니다. 왜냐하면 이들은 보다 지질 친화적이고 장세포에 더 잘 집중될 수 있기 때문입니다[ Martinez E, AIDS 2010] [Patterson KB, AIDS 2013].

이 관찰 연구의 목적은 염증 표지자(Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-dimer)의 변화에 ​​대한 다양한 INI 기반 요법의 영향을 비교하는 것입니다. ) 효과적인 1차 조합의 첫 해 동안.

목적 1차 목적은 1차 INI-치료를 받은 환자에서 염증 표지자(Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-dimer)의 변화를 평가하는 것입니다. 기반 요법.

방법 이것은 INI 기반 요법을 시작한 나이브 환자들 사이의 염증 마커의 변화를 비교하기 위한 48주 관찰 후향적 연구입니다. HIV 외래 진료소에서 참가자를 모집합니다.

연구 설계 이 연구는 일반적으로 사용되는 1차 항레트로바이러스 약물이 염증 및 면역 활성화의 가용성 마커에 미치는 영향을 비교할 것입니다. 이전 ARV 노출, 활성 바이러스 복제 및 치료 전환의 영향을 피하기 위해 분석은 신속하고 지속적인 바이러스 반응을 경험하고 1 동안 초기 요법을 유지하는 치료 경험이 없는 HIV 감염 환자의 동종 그룹으로 제한됩니다. 연령. 염증의 바이오마커 평가는 일상적인 분석의 일부가 아니므로 조사관은 ART 시작 전, 6개월 및 1년 후 혈장 샘플을 보관한 환자를 등록합니다.

분석은 cART 요법의 선택에 영향을 미치거나 연령, 흡연 상태, CD4 세포 수, 혈장 HIV-1 바이러스 로드와 같은 바이오마커 수준에 영향을 미칠 수 있는 기본 특성에 대해 조정됩니다. 신속하고 지속적인 바이러스 반응(혈장 HIV-1 바이러스 부하(VL)이 6개월에 400 copies/mL 미만, 12개월에 50 copies/mL 미만으로 정의됨)이 있고 사이에 값이 1000 copies/ml를 초과하지 않는 환자 지속적인 혈장 바이러스 복제로 인한 염증/활성화의 잠재적 원인을 제어하기 위해 6개월 및 12개월이 이 연구에 등록됩니다. 포함 기준

1) 18세 이상의 HIV-1 감염 기록이 있는 나이브 환자 제외 기준

1. CVD, 당뇨병, 조절되지 않는 고혈압 진단을 받은 환자(선별 수축기 혈압 >160mmHg 또는 확장기 혈압 >90mmHg),
2. 기타 전신 염증성 질환(B형 간염 또는 C형 간염 동시 감염이 허용됨)
3. 예상 크레아티닌 청소율 <70 mL/min;
4. <1000 copies/mL의 HIV-1 RNA 수준,
5. 이전 ART 사용
6. Cockcroft-Gault 방정식에 의한 <70 mL/min의 추정 사구체 여과율(eGFR)
7. 간 트랜스아미나제 수치 < 정상 상한치의 5배
8. <1000 neutrophils/mm3의 절대 호중구 수
9. 혈소판 수 ≥50,000개의 혈소판/mm3,
10. 헤모글로빈 수치 ≥8.5g/dL,
11. 지질 저하 약물 사용
12. 등록 시점으로부터 ≥1년의 기대 수명
13. 30일 이내에 진단된 AIDS 정의 조건
14. 활성 감염 또는 악성 종양
15. 연구 순응도를 잠재적으로 방해하는 것으로 판단되는 현재 알코올 또는 물질 사용 염증 및 면역 활성화의 표지자 동결보존 혈장 샘플은 기준선(ART 시작 전)과 치료 후 6개월 및 12개월에 MASTER(표준화 관리 관리 Evaluation of Retroviral HIV Infection) 그룹, HIV 감염 관리와 관련된 주요 이탈리아 임상 센터를 포함하는 진행 중인 전향적 다기관 코호트.

해동된 샘플은 이 순환 염증 마커[고감도 C-반응성 단백질(hsCRP), 혈청 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-2(IL-2), 가용성 종양 괴사 인자-α 수용체 I 및 II(sTNFRI 및 sTNFRII), 내피 마커(가용성 혈관 세포 부착 분자-1), 단핵구/대식세포 활성화 마커[가용성 CD14(sCD14), 가용성 CD163(sCD163)], D-다이머.

통계 분석 이 탐색적 연구의 목적은 염증 마커의 혈청 수준에 대한 새로운 인테그라제 억제제의 효과를 평가하는 것입니다.

2개의 NRTI 백본 조합(TDF/FTC 대 ABC/3TC)과 3개의 세 번째 에이전트(RAL 대 ELV 대 DTG)가 요인 설계에서 비교됩니다. 치료 선택과 관련된 변수를 식별하기 위해 Wilcoxon 및 카이 제곱 테스트를 사용하여 치료 그룹 간에 기준선 특성을 비교합니다. 마커 값은 정상적으로 분포되지 않기 때문에 분석을 위해 로그 전자 변환됩니다. 각 마커에 대해 D0, M6 및 M12 사이의 변화(평균 배수 변화)는 log-e 변환 후 비율의 기하 평균으로 표현됩니다. 쌍을 이룬 단일 샘플 t 검정을 사용하여 각 마커의 전체 변화에서 중요한 차이를 식별합니다. 선형 회귀 모델은 바이오마커 변화에 대한 다양한 NRTI 백본 및 다양한 제3 제제의 영향을 조사하는 데 사용될 것입니다. 결과는 비교를 위한 참조 그룹으로 TDF/FTC 및 RAL을 사용하여 주어진 약물에서 관찰된 평균 배수 변화 사이의 추정 백분율 차이로 표현됩니다. 기준선 공변량과 각 바이오마커의 변화 사이의 관계는 단일 변수 선형 회귀 모델에서 조사됩니다. 이러한 공변량은 성별, 연령, 체질량 지수, 흡연 상태, 이전 AIDS 정의 사건, ART 이전 CD4 세포 수 및 바이러스 부하입니다. 적어도 하나의 바이오마커(p < 0.10)의 변화와 관련된 기준선 공변량 및 M6과 M12 사이의 50 copies/ml 이상의 바이러스 블립은 cART의 선택에 영향을 미쳤을 수 있는 요인을 제어하기 위해 모든 다변량 선형 회귀 모델에서 유지됩니다. 요법 또는 영향을 받는 바이오마커 수준. 연령 및 흡연 상태는 이러한 변수가 마커 수준에 영향을 미치는 것으로 알려져 있기 때문에 다변수 모델에 포함됩니다. NRTI 백본과 세 번째 에이전트 간의 상호 작용 조건은 각 마커에 대해 테스트됩니다. 민감도 분석이 수행됩니다. 통계 분석은 STATA 12 소프트웨어에서 실행되며 p 값 <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

윤리 이 연구는 헬싱키 선언에 기원을 둔 윤리적 원칙에 따라 수행되며 Good Clinical Practice(GCP) 및 해당 규정 요구 사항과 일치합니다.

연구는 프로토콜에 따라 수행됩니다. 프로토콜 및 모든 수정 사항과 환자 사전 동의는 연구 시작 전에 윤리 위원회(EC) 승인/호의적인 의견을 받습니다.

시험에 대한 환자 적격성을 확립하기 위해 수행되는 모든 스크리닝 절차에 대한 사전 동의를 포함하여 임상 시험에 참여하기 전에 모든 환자 또는 법적으로 허용되는 대리인으로부터 자유롭게 제공되는 사전 서면 동의를 얻어야 합니다.