Влияние различных схем на основе ингибиторов интегразы на иммунную активацию у ВИЧ-наивных пациентов (INTATTI) (INTATTI)

ВВЕДЕНИЕ И ПРЕДПОСЫЛКИ Комбинированная антиретровирусная терапия (КАРТ) контролирует вирусную нагрузку ВИЧ-1 в плазме у большинства пациентов, что приводит к снижению заболеваемости и смертности [Egger M, BMJ 1997; Детелс Р., JAMA, 1998].

Несмотря на эффективное лечение, сохраняющийся низкий уровень репликации вируса и иммунная активация остаются важной терапевтической проблемой. Иммунная активация связана с более быстрым прогрессированием заболевания и менее эффективным восстановлением клеток CD4+ во время кАРТ [Hunt PW, J Infect Dis 2003; Lederman MM, J Infect Dis 2011], в то время как биомаркеры воспаления в плазме были связаны с риском смертности и событиями, не определяющими СПИД, такими как сердечно-сосудистые заболевания и рак, не определяющий СПИД [Kuller LH, PLoS Med. 2008 г.; Ipp H, Clin Chim Acta. 2013].

Потенциальная связь между ВИЧ-ассоциированным воспалением, прогрессированием заболевания и смертностью была впервые показана в рандомизированном клиническом исследовании непрерывной и прерывистой антиретровирусной терапии (исследование Strategies for Management of Antiretroviral Therapy — исследование SMART) [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. В этом исследовании ВИЧ-инфицированные лица были рандомизированы для непрерывной антиретровирусной терапии (АРТ) или АРТ на основе подсчета CD4-Т-лимфоцитов. Субъекты, рандомизированные во вторую группу, имели более высокий риск заболеваемости и смертности. Прерывание АРТ привело к быстрому увеличению биомаркеров, связанных с воспалением и коагуляцией, которые были связаны с повышенным риском смерти, СПИДа и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Дальнейшие исследования подтвердили, что у ВИЧ-инфицированных людей повышены уровни маркеров воспаления и клеточной активации, а подавление репликации вируса с помощью АРТ снижает, но не нормализует эти маркеры [Regidor DL, AIDS 2011; Widney DP, J Interferon Cytokine Res 2005; Kaplan RC, J Acquir Immune Deficiency Syndr 2012].

Растворимые биомаркеры представляют собой удобный способ оценки активации иммунитета и воспаления у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих КАРТ. Интерлейкин-6 (ИЛ-6) является биомаркером воспаления, и в исследовании SMART было обнаружено, что он связан со смертностью от всех причин и сердечно-сосудистыми заболеваниями [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. Интерферон-γ-индуцируемый белок-10 (IP-10) и монокин, индуцируемый интерфероном-γ (MIG), представляют собой два хемокина, продуцируемых разными клетками и лимфоцитами-мишенями, особенно активированными Т-клетками. Повышенные уровни IP-10 в плазме во время первичной фазы инфекции ВИЧ-1 были предиктором более раннего снижения количества клеток CD4 в недавнем исследовании [Лиоват А.С., PLOS One 2012; Цзяо И, Вирусная иммунология, 2012 г.; Н. Ноэль, МСФО, 2013]. Растворимый CD14 (sCD14) является маркером активации моноцитов, который связывается с липополисахаридами в плазме. Уровни sCD14 в плазме являются независимым предиктором смертности среди ВИЧ-инфицированных пациентов [D Sandler et al, JID 2011; E Крастинова, J Infect Dis. 2015].

Имеются ограниченные данные, описывающие различные эффекты рекомендуемых в настоящее время антиретровирусных схем на иммунную активацию и воспаление при ВИЧ-инфекции. Пока целью лечения ВИЧ остается подавление вирусной нагрузки, выбор АРТ с наименьшей долговременной токсичностью и максимальной эффективностью имеет первостепенное значение для лечения этого хронического заболевания.

Понимание того, как различные схемы АРТ снижают хроническую иммунную активацию и воспаление у пролеченных ВИЧ-инфицированных пациентов, является интересным исследованием.

Несколько исследований показали, что ралтегравир (первый одобренный препарат из класса ингибиторов интегразы), по-видимому, оказывает большее влияние на уменьшение системного воспаления по сравнению с препаратами из классов ингибиторов протеазы или ненуклеидных ингибиторов транскриптазы [Asmuth DM, AIDS 2012; Массанелла М., СПИД 2012; Asmuth DM, AIDS 2014], как у пациентов, ранее не получавших лечение, так и у пациентов с вирусологической супрессией [Gupta SK, J Acquir Immune Defic Syndr. 2013; Lake JE, HIV Medicine 2014].

Вполне вероятно, что препараты из класса ингибиторов интегразы могут уменьшать воспаление и иммунную активацию больше, чем другие классы антиретровирусных препаратов, потому что они более безопасны для липидов и могут лучше концентрироваться в энтероцитах [Martinez E, AIDS 2010] [Patterson KB, AIDS 2013].

Целью данного обсервационного исследования является сравнение влияния различных схем на основе ИНИ на изменения маркеров воспаления (ИЛ-2, ИЛ-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-димер). ) в течение первого года эффективной комбинации первой линии.

ЦЕЛИ. Основная цель — оценить изменения маркеров воспаления (ИЛ-2, ИЛ-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-димер) у пациентов, получающих INI первой линии. основанная терапия.

МЕТОДЫ Это 48-недельное обсервационное ретроспективное исследование для сравнения изменения воспалительных маркеров между ранее не получавшими лечение пациентами, которые начали лечение на основе ИНИ. Участники будут набраны из амбулаторной клиники по ВИЧ.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ В исследовании будет сравниваться влияние часто используемых антиретровирусных препаратов первого ряда на растворимые маркеры воспаления и активацию иммунитета. Чтобы избежать влияния предшествующего воздействия АРВ-препаратов, активной репликации вируса и смены лечения, анализ ограничивается однородной группой ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения, у которых наблюдается быстрый и стойкий вирусологический ответ и которые остаются на исходной схеме лечения в течение 1 годы. Оценка биомаркеров воспаления не является частью рутинного анализа, поэтому исследователи будут включать пациентов, у которых образцы плазмы хранились до начала АРТ, через 6 месяцев и через 1 год.

Анализы будут скорректированы с учетом исходных характеристик, которые могут повлиять на выбор схемы кАРТ или повлиять на уровни биомаркеров, таких как возраст, статус курения, количество клеток CD4, вирусная нагрузка ВИЧ-1 в плазме. Пациенты с быстрым и стойким вирусологическим ответом (определяемым по вирусной нагрузке (ВН) ВИЧ-1 в плазме ниже 400 копий/мл через 6 месяцев и ниже 50 копий/мл через 12 месяцев) без значений выше 1000 копий/мл между 6-й и 12-й месяцы включены в это исследование, чтобы контролировать потенциальные причины воспаления/активации из-за постоянной репликации вируса в плазме Критерии включения

1) Наивные пациенты с документально подтвержденной инфекцией ВИЧ-1 в возрасте 18 лет и старше Критерии исключения

1. Пациенты с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием, сахарным диабетом, неконтролируемой артериальной гипертензией (скрининговое систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст. или диастолическое давление >90 мм рт.ст.),
2. другое системное воспалительное заболевание (допускалась коинфекция гепатитом В или С)
3. расчетный клиренс креатинина <70 мл/мин;
4. Уровень РНК ВИЧ-1 <1000 копий/мл,
5. предшествующее использование АРТ
6. расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <70 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
7. уровни печеночных трансаминаз <5 раз выше верхней границы нормы
8. абсолютное количество нейтрофилов <1000 нейтрофилов/мм3
9. количество тромбоцитов ≥50 000 тромбоцитов/мм3,
10. уровень гемоглобина ≥8,5 г/дл,
11. применение гиполипидемических препаратов
12. ожидаемая продолжительность жизни ≥1 года с момента зачисления
13. СПИД-индикаторные состояния, диагностированные в течение 30 дней
14. активная инфекция или злокачественное новообразование
15. текущее употребление алкоголя или психоактивных веществ, которое, как считается, потенциально мешает соблюдению режима исследования Маркеры воспаления и активации иммунитета Криоконсервированные образцы плазмы были получены на исходном уровне (до начала АРТ), а также через 6 и 12 месяцев после лечения, начиная с 30 пациентов, участвовавших в MASTER (Управление стандартизированными Оценка ретровирусной ВИЧ-инфекции), текущая проспективная многоцентровая когорта, включающая основные итальянские клинические центры, занимающиеся лечением ВИЧ-инфекции.

Размороженные образцы будут окрашены на наличие циркулирующих воспалительных маркеров [высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP), сывороточный интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-2 (IL-2), растворимый фактор некроза опухоли-[альфа] рецепторы I и II (sTNFRI и sTNFRII), эндотелиальные маркеры (растворимая молекула адгезии сосудистых клеток-1), маркеры активации моноцитов/макрофагов [растворимый CD14 (sCD14), растворимый CD163 (sCD163)], D-димер.

Статистический анализ Целью данного исследования является оценка влияния нового ингибитора интегразы на уровень маркеров воспаления в сыворотке крови.

Две базовые комбинации НИОТ (TDF/FTC по сравнению с ABC/3TC) и три третьих препарата (RAL по сравнению с ELV по сравнению с DTG) будут сравниваться в факторном плане. Исходные характеристики будут сравниваться между группами лечения с использованием критериев Уилкоксона и критерия хи-квадрат, чтобы определить переменные, связанные с выбором лечения. Поскольку значения маркеров не распределены нормально, для анализа они будут логарифмически преобразованы. Для каждого маркера изменения между D0, M6 и M12 (средняя кратность изменения) будут выражены как среднее геометрическое их отношения после преобразования log-e. Парный одновыборочный t-критерий будет использоваться для выявления существенных различий в общих изменениях каждого маркера. Модели линейной регрессии будут использоваться для изучения влияния различных основ НИОТ и различных третьих агентов на изменения биомаркеров. Результаты будут выражены в виде расчетной процентной разницы между средними кратными изменениями, наблюдаемыми при применении данного препарата, с использованием TDF/FTC и RAL в качестве контрольных групп для сравнения. Взаимосвязь между исходными ковариантами и изменениями каждого биомаркера будет изучаться в моделях линейной регрессии с одной переменной. Этими сопутствующими переменными будут пол, возраст, индекс массы тела, статус курения, предшествующие события, определяющие СПИД, а также количество клеток CD4 до АРТ и вирусная нагрузка. Исходные копеременные, связанные с изменениями по крайней мере одного биомаркера (p < 0,10) и вспышками вируса выше 50 копий/мл между M6 и M12, будут сохранены во всех многовариантных моделях линейной регрессии для контроля факторов, которые могли повлиять на выбор кАРВТ. режим или затронутые уровни биомаркеров. Возраст и статус курения будут включены в многофакторную модель, поскольку известно, что эти переменные влияют на уровни маркеров. Условия взаимодействия между основой НИОТ и третьим агентом будут проверены для каждого маркера. Будет проведен анализ чувствительности. Статистический анализ будет выполняться с помощью программного обеспечения STATA 12, а значения p <0,05 считались статистически значимыми.

Этика Это исследование будет проводиться в соответствии с этическими принципами, берущими свое начало в Хельсинкской декларации, и будет согласовываться с Надлежащей клинической практикой (GCP) и применимыми нормативными требованиями.

Исследование будет проводиться в соответствии с протоколом. Протокол и любые поправки, а также информированное согласие пациента получат одобрение/одобрение Комитета по этике (EC) до начала исследования.

До участия в клиническом испытании от каждого пациента или его законного представителя должно быть получено свободное письменное информированное согласие, включая информированное согласие на любые процедуры скрининга, проводимые для установления соответствия пациентов критериям участия в исследовании.