HIV 未治療患者の免疫活性化に対するさまざまなインテグラーゼ阻害剤ベースのレジメンの影響 (INTATTI) (INTATTI)

はじめにと背景 抗レトロウイルス併用療法 (cART) は、ほとんどの患者の HIV-1 血漿ウイルス量を制御し、罹患率と死亡率の減少につながります [Egger M, BMJ 1997; Detels R、JAMA 1998]。

効果的な治療にもかかわらず、持続的な低レベルのウイルス複製と免疫活性化は依然として重要な治療上の課題です。 免疫活性化は、より急速な疾患の進行と、cART中のCD4+細胞の回復効率の低下に関連している[Hunt PW、J Infect Dis 2003; Lederman MM、J Infect Dis 2011]、一方、炎症の血漿バイオマーカーは、死亡率および心血管疾患や非エイズ定義癌などの非エイズ定義事象のリスクと関連付けられている[Kuller LH、PLoS Med. 2008年;イップ・H、クリン・チム・アクタ。 2013]。

HIV 関連炎症と疾患の進行および死亡率との潜在的な関連性が、継続的抗レトロウイルス療法と断続的抗レトロウイルス療法の無作為化臨床試験 (抗レトロウイルス療法管理戦略研究 - SMART 研究) で初めて示されました [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]。 この研究では、HIV 感染者は、継続的抗レトロウイルス療法 (ART) または CD4 T 細胞数による ART に無作為に割り付けられました。 2番目の治療群に無作為に割り当てられた被験者は、罹患率と死亡率のリスクが高かった。 ART の中断により、死亡、AIDS、心血管疾患 (CVD) のリスク増加と関連する炎症および凝固関連のバイオマーカーが急速に増加しました。

さらなる研究により、HIV感染者では炎症性および細胞活性化マーカーのレベルが上昇しており、ARTによるウイルス複製の抑制は減少するが、それらのマーカーは正常化されないことが確認されている[Regidor DL、AIDS 2011; Widney DP、J Interferon Cytokine Res 2005;カプラン RC、J Acquir Immune Deficiency Syndr 2012]。

可溶性バイオマーカーは、cART を受けている HIV 感染患者の免疫活性化と炎症を評価する便利な方法です。 インターロイキン-6 (IL-6) は炎症のバイオマーカーであり、SMART 研究で全死亡率および心血管疾患と関連していることが判明しました [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]。 インターフェロンγ誘導性タンパク質 10 (IP-10) とインターフェロンγ 誘導モノカイン (MIG) は、異なる細胞と標的リンパ球、特に活性化 T 細胞によって産生される 2 つのケモカインです。 最近の研究では、HIV-1 感染の初期段階での血漿 IP-10 レベルの上昇は、CD4 細胞数の早期減少を予測していました [Liovat AS、PLOS One 2012; Jiao Y、ウイルス免疫学、2012年。 N. ノエル、IAS 2013]。 可溶性 CD14 (sCD14) は、血漿中のリポ多糖に結合する単球活性化のマーカーです。 sCD14 の血漿レベルは、HIV 感染患者の死亡率の独立した予測因子です [D Sandler et al、JID 2011; E クラスティノバ、J Infect Dis. 2015]。

HIV 感染時の免疫活性化と炎症に対する現在推奨されている抗レトロウイルス療法の異なる効果を説明するデータは限られています。 ウイルス抑制が HIV 治療の目標であり続ける限り、この慢性疾患の管理においては、長期毒性が最も低く、利益が最も高い ART を選択することが非常に優先されます。

さまざまな ART レジメンが治療中の HIV 感染患者の慢性免疫活性化と炎症をどのように軽減するかを理解することは、現在進行中の興味深い研究です。

いくつかの研究では、ラルテグラビル (インテグラーゼ阻害剤クラスの最初に承認された薬剤) は、プロテアーゼ阻害剤または非ヌクレシド転写酵素阻害剤クラスの薬剤と比較して、全身性炎症の軽減により大きな影響を与えるようであることが示されています [Asmuth DM、AIDS 2012;マサネラ M、エイズ 2012。 Asmuth DM、AIDS 2014]、未治療の患者またはウイルス学的に抑制された治療を受けた患者の両方を対象[Gupta SK、J Acquir Immune Defic Syndr. 2013年; JE湖、HIV医学2014]。

インテグラーゼ阻害剤クラスの薬剤は、他の抗レトロウイルス薬クラスよりも炎症や免疫活性化を減少させる可能性が高いと考えられます。これは、インテグラーゼ阻害剤クラスの薬剤がより脂質に親和性があり、腸細胞内でよりよく集中する可能性があるためです [Martinez E、AIDS 2010] [Patterson KB、AIDS 2013]。

この観察研究の目的は、炎症マーカー (Il-2、IL-6、sTNFR-1、sCD14、sCD163、sICAM、hsRCP、sVCAM、LPS、D-ダイマー) の変化に対するさまざまな INI ベースのレジメンの影響を比較することです。 ）効果的な第一選択の組み合わせの最初の1年間。

目的 主な目的は、第一選択で INI- 療法を受ける患者における炎症マーカー (Il-2、IL-6、sTNFR-1、sCD14、sCD163、sICAM、hsRCP、sVCAM、LPS、D-ダイマー) の変化を評価することです。に基づいた治療法。

方法 これは、INI ベースのレジメンを開始した未治療の患者間の炎症マーカーの変化を比較するための 48 週間の観察的遡及研究です。 参加者はHIV外来から募集します。

研究デザイン この研究では、炎症と免疫活性化の可溶性マーカーに対する一般的に使用される第一選択の抗レトロウイルス薬の影響を比較します。 過去の ARV 曝露、活発なウイルス複製、および治療切り替えの影響を避けるため、分析は、迅速かつ持続的なウイルス学的反応を経験し、1 年間最初のレジメンを継続する未治療の HIV 感染患者の同種のグループに限定されます。年。 炎症のバイオマーカーの評価は日常的な分析の一部ではないため、研究者は、ART開始前、6か月後、1年後に保存された血漿サンプルを持つ患者を登録します。

分析は、cARTレジメンの選択に影響を与える可能性がある、または年齢、喫煙状況、CD4細胞数、血漿HIV-1ウイルス量などのバイオマーカーレベルに影響を与える可能性のあるベースライン特性に合わせて調整されます。 迅速かつ持続的なウイルス学的反応（血漿 HIV-1 ウイルス量（VL）が 6 か月時点で 400 コピー/mL 未満、12 か月時点で 50 コピー/mL 未満によって定義される）があり、その間 1000 コピー/mL を超える値がなかった患者持続的な血漿ウイルス複製による炎症/活性化の潜在的な原因を制御するために、6 か月目と 12 か月目がこの研究に登録されます。

1) HIV-1感染歴のある18歳以上の未治療患者 除外基準

1. CVD、糖尿病、コントロール不良の高血圧症と診断された患者（収縮期血圧>160mmHgまたは拡張期血圧>90mmHgのスクリーニング）、
2. その他の全身性炎症疾患（B型肝炎またはC型肝炎の同時感染は許可されています）
3. 推定クレアチニンクリアランス <70 mL/分。
4. HIV-1 RNA レベルが 1000 コピー/mL 未満、
5. 以前のART使用
6. Cockcroft-Gault 式による推定糸球体濾過速度 (eGFR) <70 mL/min
7. 肝臓のトランスアミナーゼレベルが正常の上限の5倍未満
8. 好中球の絶対数が <1000 好中球/mm3
9. 血小板数が50,000血小板/mm3以上、
10. ヘモグロビンレベル≧8.5 g/dL、
11. 脂質低下薬の使用
12. 登録時からの平均余命が1年以上
13. 30日以内にエイズを定義する症状と診断された
14. 活動性の感染症または悪性腫瘍
15. 研究コンプライアンスを妨げる可能性があると判断された現在のアルコールまたは物質の使用 炎症および免疫活性化のマーカー MASTER (標準化管理の管理) に参加している 30 人の患者から、ベースライン (ART 開始前) および治療開始後 6 か月目および 12 か月目に凍結保存血漿サンプルを採取しました。レトロウイルス HIV 感染症の評価）グループは、HIV 感染症治療に関与するイタリアの主要な臨床センターを含む進行中の前向き多施設コホートです。

解凍したサンプルは、この循環炎症マーカー [高感度 C 反応性タンパク質 (hsCRP)、血清インターロイキン 6 (IL-6)、インターロイキン 2 (IL-2)、可溶性腫瘍壊死因子 α 受容体 I およびII (sTNFRI および sTNFRII)、内皮マーカー (可溶性血管細胞接着分子-1)、単球/マクロファージ活性化マーカー [可溶性 CD14 (sCD14)、可溶性 CD163 (sCD163)]、D-ダイマー。

統計分析 この探索的研究の目的は、炎症マーカーの血清レベルに対する新しいインテグラーゼ阻害剤の効果を評価することです。

2 つの NRTI バックボーンの組み合わせ (TDF/FTC 対 ABC/3TC) と 3 つの第三の薬剤 (RAL 対 ELV 対 DTG) を要因計画で比較します。 治療の選択に関連する変数を特定するために、ウィルコクソン検定とカイ二乗検定を使用して治療グループ間のベースライン特性が比較されます。 マーカー値は正規分布していないため、分析のために対数変換されます。 各マーカーについて、D0、M6、および M12 間の変化 (平均倍率変化) は、log-e 変換後のそれらの比の幾何平均として表されます。 対応のある 1 サンプル t 検定を使用して、各マーカーの全体的な変化における有意差を特定します。 線形回帰モデルを使用して、バイオマーカーの変化に対するさまざまな NRTI バックボーンおよびさまざまな第 3 薬剤の影響を調査します。 結果は、TDF/FTC と RAL を比較の参照グループとして使用し、特定の薬物で観察された平均倍率変化間の推定差のパーセンテージとして表されます。 ベースライン共変数と各バイオマーカーの変化の間の関係は、単変数線形回帰モデルで検査されます。 これらの共変数は、性別、年齢、BMI、喫煙状況、以前の AIDS 定義イベント、ART 前の CD4 細胞数とウイルス量です。 少なくとも 1 つのバイオマーカーの変化 (p < 0.10) と、M6 と M12 の間の 50 コピー/ml を超えるウイルス ブリップの変化に関連するベースラインの共変数は、cART の選択に影響を与えた可能性のある要因を制御するために、すべての多変数線形回帰モデルで保持されます。レジメンまたは影響を受けるバイオマーカーレベル。 年齢と喫煙状況は、マーカーレベルに影響を与えることが知られているため、多変数モデルに含まれます。 NRTI バックボーンと 3 番目のエージェントの間の相互作用条件がマーカーごとにテストされます。 感度分析が行われます。 統計分析はSTATA 12ソフトウェアで実行され、p値<0.05は統計的に有意であるとみなされました。

倫理 この研究は、ヘルシンキ宣言に由来する倫理原則に従って実施され、適正臨床基準 (GCP) および適用される規制要件と一致します。

研究はプロトコルに従って実施されます。 プロトコールおよび修正、および患者のインフォームドコンセントは、研究の開始前に倫理委員会 (EC) の承認/好意的な意見を受け取ります。

治験への患者の適格性を確立するために実施されるスクリーニング手順に対するインフォームド・コンセントを含め、臨床試験に参加する前に、すべての患者またはその法的に認められる代理人から自由に与えられる書面によるインフォームド・コンセントを取得する必要があります。