基于不同整合酶抑制剂的方案对 HIV 初治患者 (INTATTI) 免疫激活的影响 (INTATTI)

简介和背景 联合抗逆转录病毒疗法 (cART) 可控制大多数患者的 HIV-1 血浆病毒载量，从而降低发病率和死亡率 [Egger M, BMJ 1997； Detels R, JAMA 1998]。

尽管有效的治疗持续低水平的病毒复制和免疫激活仍然是一个重要的治疗挑战。 免疫激活与更快的疾病进展和 cART 期间 CD4+ 细胞恢复效率较低相关 [Hunt PW, J Infect Dis 2003； Lederman MM, J Infect Dis 2011]，而炎症的血浆生物标志物与死亡和非艾滋病定义事件（如心血管疾病和非艾滋病定义癌症）的风险有关 [Kuller LH, PLoS Med. 2008; Ipp H，Clin Chim Acta。 2013]。

连续与间歇抗逆转录病毒治疗的随机临床试验（抗逆转录病毒治疗管理策略研究 - SMART 研究）首次显示了 HIV 相关炎症与疾病进展和死亡率之间的潜在联系 [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]。 在这项研究中，HIV 感染者被随机分配接受持续抗逆转录病毒治疗 (ART) 或 CD4-T 细胞计数驱动的 ART。 随机分配到第二组的受试者有更高的发病率和死亡率风险。 ART 中断导致炎症和凝血相关生物标志物迅速增加，这些生物标志物与死亡、艾滋病和心血管疾病 (CVD) 风险增加有关。

进一步的研究证实，HIV 感染者的炎症和细胞激活标志物水平升高，ART 对病毒复制的抑制作用降低，但这些标志物并未正常化 [Regidor DL, AIDS 2011; Widney DP, J 干扰素细胞因子研究 2005； Kaplan RC，J 获得性免疫缺陷综合症 2012]。

可溶性生物标志物是评估接受 cART 的 HIV 感染患者的免疫激活和炎症的便捷方法。 白细胞介素 6 (IL-6) 是炎症的生物标志物，在 SMART 研究中被发现与全因死亡率和心血管疾病有关 [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]。 干扰素-γ-诱导蛋白-10 (IP-10) 和干扰素-γ (MIG) 诱导的单核因子是由不同细胞和靶淋巴细胞产生的两种趋化因子，特别是活化的 T 细胞。 在最近的一项研究中，HIV-1 感染初期血浆 IP-10 水平升高预示着 CD4 细胞计数的早期下降 [Liovat AS, PLOS One 2012； Jiao Y，病毒免疫学 2012； N. Noel，IAS 2013]。 可溶性 CD14 (sCD14) 是单核细胞活化的标志物，它与血浆中的脂多糖结合。 sCD14 的血浆水平是 HIV 感染患者死亡率的独立预测因子 [D Sandler 等人，JID 2011； E Krastinova，J Infect Dis。 2015]。

描述目前推荐的抗逆转录病毒疗法对 HIV 感染期间免疫激活和炎症的不同影响的数据有限。 只要病毒抑制仍然是 HIV 治疗的目标，选择长期毒性最小和获益最高的 ART 是治疗这种慢性疾病的重中之重。

了解不同的 ART 方案如何减少接受治疗的 HIV 感染患者的慢性免疫激活和炎症是一项正在进行的有趣研究。

几项研究表明，与蛋白酶抑制剂或非核苷转录酶抑制剂类药物相比，raltegravir（第一个获批的整合酶抑制剂类药物）似乎对减少全身炎症有更大的影响 [Asmuth DM, AIDS 2012; Massanella M，艾滋病 2012； Asmuth DM, AIDS 2014]，无论是在未接受过治疗还是经过病毒学抑制的患者中 [Gupta SK, J Acquir Immune Defic Syndr. 2013; JE 湖，HIV 医学 2014]。

整合酶抑制剂类药物可能比其他抗逆转录病毒类药物更能减少炎症和免疫激活，因为它们对脂质更友好并且可能更好地集中在肠细胞中 [Martinez E, AIDS 2010] [Patterson KB, AIDS 2013]。

这项观察性研究的目的是比较不同的基于 INI 的方案对炎症标志物（Il-2、IL-6、sTNFR-1、sCD14、sCD163、sICAM、hsRCP、sVCAM、LPS、D-二聚体）变化的影响) 一线组合有效的第一年。

目标 主要目标是评估接受一线 INI-基础疗法。

方法 这是一项为期 48 周的观察性回顾性研究，旨在比较开始基于 INI 方案的初治患者之间炎症标志物的变化。 将从 HIV 门诊招募参与者。

研究设计 该研究将比较常用的一线抗逆转录病毒药物对可溶性炎症标志物和免疫激活的影响。 为了避年。 炎症生物标志物的评估不是常规分析的一部分，因此研究人员将招募在 ART 开始前、6 个月和 1 年后储存血浆样本的患者。

分析将根据可能影响 cART 方案选择或影响生物标志物水平的基线特征进行调整，例如年龄、吸烟状况、CD4 细胞计数、血浆 HIV-1 病毒载量。 具有快速和持续病毒学反应的患者（定义为血浆 HIV-1 病毒载量 (VL) 在 6 个月时低于 400 拷贝/mL，在 12 个月时低于 50 拷贝/mL），且之间的值不超过 1000 拷贝/mL第 6 个月和第 12 个月被纳入本研究，以控制由于持续血浆病毒复制引起的炎症/激活的潜在原因 纳入标准

1) 有记录的 HIV-1 感染、年龄在 18 岁及以上的初治患者 排除标准

1. 诊断为 CVD、糖尿病、未控制的高血压（筛查收缩压 >160 mm Hg 或舒张压 >90 mm Hg）的患者，
2. 其他全身性炎症性疾病（允许合并感染乙型或丙型肝炎）
3. 估计肌酐清除率 <70 mL/min；
4. HIV-1 RNA 水平 <1000 拷贝/mL，
5. 先前的ART使用
6. 通过 Cockcroft-Gault 方程估算的肾小球滤过率 (eGFR) <70 mL/min
7. 肝转氨酶水平 < 正常上限的 5 倍
8. 中性粒细胞绝对计数 <1000 中性粒细胞/mm3
9. 血小板计数≥50 000个血小板/mm3，
10. 血红蛋白水平≥8.5 g/dL，
11. 使用降脂药物
12. 入学后的预期寿命≥1年
13. 在 30 天内诊断出艾滋病定义条件
14. 活动性感染或恶性肿瘤
15. 当前酒精或物质使用被判断为可能会干扰研究依从性炎症和免疫激活标记冷冻保存的血浆样本在基线（开始 ART 之前）以及治疗后第 6 个月和第 12 个月从参与 MASTER（标准化管理）的 30 名患者中获得Evaluation of Retroviral HIV Infection) group，一个正在进行的前瞻性多中心队列，包括参与 HIV 感染护理的意大利主要临床中心。

解冻的样本会针对这种循环炎症标记物进行染色 [高敏 C 反应蛋白 (hsCRP)、血清白细胞介素 6 (IL-6)、白细胞介素 2 (IL-2)、可溶性肿瘤坏死因子-α 受体 I 和II（sTNFRI和sTNFRII），内皮标志物（可溶性血管细胞粘附分子-1，），单核细胞/巨噬细胞活化标志物[可溶性CD14（sCD14），可溶性CD163（sCD163）]，D-二聚体。

统计分析 这项探索性研究的目的是评估一种新的整合酶抑制剂对炎症标志物血清水平的影响。

两个 NRTI 骨干组合（TDF/FTC 与 ABC/3TC）和三个第三方代理（RAL 与 ELV 与 DTG）将在析因设计中进行比较。 将使用 Wilcoxon 和卡方检验比较治疗组之间的基线特征，以确定与治疗选择相关的变量。 由于标记值不是正态分布的，因此将对它们进行对数电子转换以供分析。 对于每个标记，D0、M6 和 M12 之间的变化（平均倍数变化）将表示为它们在 log-e 变换后的比值的几何平均值。 配对单样本 t 检验将用于识别每个标记的整体变化的显着差异。 线性回归模型将用于研究不同的 NRTI 骨干和不同的第三种药物对生物标志物变化的影响。 结果将表示为使用给定药物观察到的平均倍数变化之间的估计百分比差异，使用 TDF/FTC 和 RAL 作为比较的参考组。 将在单变量线性回归模型中检查基线协变量与每个生物标志物变化之间的关系。 这些协变量将是性别、年龄、体重指数、吸烟状况、既往艾滋病定义事件以及 ART 前 CD4 细胞计数和病毒载量。 与至少一种生物标志物 (p < 0.10) 的变化和 M6 和 M12 之间超过 50 拷贝/ml 的病毒信号相关的基线协变量将保留在所有多变量线性回归模型中，以控制可能影响 cART 选择的因素方案或受影响的生物标志物水平。 年龄和吸烟状况将包括在多变量模型中，因为已知这些变量会影响标记物水平。 NRTI 骨干和第三代理之间的交互项将针对每个标记进行测试。 将进行敏感性分析。 统计分析将在 STATA 12 软件上运行，p 值 <0.05 被认为具有统计学意义。

伦理 本研究将根据起源于赫尔辛基宣言的伦理原则进行，并将符合良好临床实践 (GCP) 和适用的监管要求。

该研究将按照协议进行。 协议和任何修正案以及患者知情同意将在研究开始前获得伦理委员会 (EC) 的批准/赞成意见。

在参与临床试验之前，必须从每位患者或其合法可接受的代表处获得自愿提供的书面知情同意书，包括对为确定患者是否符合试验资格而进行的任何筛选程序的知情同意书。