Impacto de Diferentes Regimes Baseados em Inibidores de Integrase na Ativação Imune Entre Pacientes Virgens de HIV (INTATTI) (INTATTI)

INTRODUÇÃO E ANTECEDENTES A terapia antirretroviral combinada (cART) controla a carga viral plasmática do HIV-1 na maioria dos pacientes, levando a uma redução na morbidade e mortalidade [Egger M, BMJ 1997; Detels R, JAMA 1998].

Apesar do tratamento eficiente, a replicação viral persistente de baixo nível e a ativação imune permanecem um importante desafio terapêutico. A ativação imune está associada a uma progressão mais rápida da doença e a uma recuperação menos eficiente das células CD4+ durante cART [Hunt PW, J Infect Dis 2003; Lederman MM, J Infect Dis 2011], enquanto biomarcadores plasmáticos de inflamação têm sido associados a um risco de mortalidade e eventos não definidores de AIDS, como doenças cardiovasculares e cânceres não definidores de AIDS [Kuller LH, PLoS Med. 2008; Ipp H, Clin Chim Acta. 2013].

Uma ligação potencial entre inflamação associada ao HIV e progressão da doença e mortalidade foi mostrada pela primeira vez em um ensaio clínico randomizado de terapia antirretroviral contínua versus intermitente (o estudo Strategies for Management of Antiretroviral Therapy - estudo SMART) [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. Neste estudo, as pessoas infectadas pelo HIV foram randomizadas para terapia antirretroviral contínua (ART) ou ART controlada por contagem de células T CD4. Os indivíduos randomizados para o segundo braço apresentaram maior risco de morbidade e mortalidade. A interrupção da TARV resultou em um rápido aumento nos biomarcadores associados à inflamação e à coagulação que foram associados a riscos aumentados de morte, AIDS e doenças cardiovasculares (DCV).

Outros estudos confirmaram que os indivíduos infectados pelo HIV têm níveis elevados de marcadores inflamatórios e de ativação celular e a supressão da replicação viral por ART diminui, mas não normaliza esses marcadores [Regidor DL, AIDS 2011; Widney DP, J Interferon Cytokine Res 2005; Kaplan RC, J Acquir Immune Deficiency Syndr 2012].

Os biomarcadores solúveis são uma maneira conveniente de avaliar a ativação imune e a inflamação em pacientes infectados pelo HIV recebendo TARVc. A interleucina-6 (IL-6) é um biomarcador de inflamação e foi associada a todas as causas de mortalidade e doenças cardiovasculares no estudo SMART [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. A proteína 10 induzível por interferon-γ (IP-10) e a monocina induzida por interferon-γ (MIG) são duas quimiocinas produzidas por diferentes células e linfócitos-alvo, particularmente células T ativadas. Níveis elevados de IP-10 no plasma durante a fase primária da infecção por HIV-1 foram preditivos de declínio precoce na contagem de células CD4 em um estudo recente [Liovat AS, PLOS One 2012; Jiao Y, Imunologia Viral 2012; N. Noel, IAS 2013]. CD14 solúvel (sCD14) é um marcador de ativação de monócitos que se liga a lipopolissacarídeos no plasma. Os níveis plasmáticos de sCD14 são um preditor independente de mortalidade entre pacientes infectados pelo HIV [D Sandler et al, JID 2011; E Krastinova, J Infect Dis. 2015] .

Existem dados limitados que descrevem os efeitos diferenciais dos esquemas antirretrovirais atualmente recomendados na ativação imune e inflamação durante a infecção pelo HIV. Enquanto a supressão viral continuar sendo o objetivo do tratamento do HIV, a escolha da TARV com menor toxicidade a longo prazo e maior benefício é de grande prioridade no tratamento desta doença crônica.

Compreender como diferentes regimes de ART reduzem a ativação imune crônica e a inflamação em pacientes infectados pelo HIV tratados é uma pesquisa interessante em andamento.

Vários estudos mostraram que o raltegravir (o primeiro medicamento aprovado da classe dos inibidores da integrase) parece ter mais impacto na diminuição da inflamação sistêmica em comparação com medicamentos das classes dos inibidores da protease ou inibidores da transcriptase não nucleosídica [Asmuth DM, AIDS 2012; Massanella M, AIDS 2012; Asmuth DM, AIDS 2014], tanto em pacientes virgens quanto tratados com supressão virológica [Gupta SK, J Acquir Immune Defic Syndr. 2013; Lake JE, HIV Medicine 2014].

É plausível que os medicamentos da classe dos inibidores da integrase possam diminuir a inflamação e a ativação imune mais do que outras classes de antirretrovirais, porque são mais amigáveis ​​aos lipídeos e podem se concentrar melhor nos enterócitos [ Martinez E, AIDS 2010] [Patterson KB, AIDS 2013].

O objetivo deste estudo observacional é comparar o impacto de diferentes regimes baseados em INI nas alterações nos marcadores de inflamação (Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-dímero ) durante o primeiro ano de combinação efetiva de primeira linha.

OBJETIVOS O objetivo primário é avaliar as alterações nos marcadores de inflamação (Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP , sVCAM, LPS, D-dímero) em pacientes que recebem INI- terapia baseada.

MÉTODOS Este é um estudo observacional retrospectivo de 48 semanas, para comparar a mudança nos marcadores infiamatórios entre pacientes virgens que iniciaram o regime baseado em INI. Os participantes serão recrutados no ambulatório de HIV.

DESENHO DO ESTUDO O estudo irá comparar o impacto dos medicamentos antirretrovirais de primeira linha comumente usados ​​em marcadores solúveis de inflamação e ativação imune. A fim de evitar a influência da exposição prévia aos ARVs, replicação viral ativa e trocas de tratamento, a análise é limitada a um grupo homogêneo de pacientes infectados pelo HIV virgens de tratamento que apresentam uma resposta virológica rápida e persistente e permanecem em seu regime inicial por 1 anos. A avaliação de biomarcadores de inflamação não faz parte da análise de rotina, portanto, os investigadores incluirão pacientes com amostras de plasma armazenadas antes do início da ART, 6 meses e 1 ano depois.

As análises serão ajustadas para características basais que podem influenciar a escolha do esquema de cART ou afetar os níveis de biomarcadores, como idade, tabagismo, contagem de células CD4, carga viral de HIV-1 no plasma. Pacientes que apresentaram resposta virológica rápida e persistente (definida por carga viral (CV) plasmática de HIV-1 abaixo de 400 cópias/mL em 6 meses e abaixo de 50 cópias/mL em 12 meses), sem valores acima de 1000 cópias/ml entre mês 6 e mês 12 estão inscritos neste estudo, a fim de controlar as causas potenciais de inflamação/ativação devido à replicação viral plasmática persistente Critérios de inclusão

1) Pacientes virgens com infecção por HIV-1 documentada, com 18 anos de idade ou mais Critérios de exclusão

1. Pacientes com diagnóstico de DCV, diabetes, hipertensão não controlada (triagem de pressão arterial sistólica >160 mm Hg ou pressão diastólica >90 mm Hg),
2. outra doença inflamatória sistêmica (coinfecção com hepatite B ou C foi permitida)
3. depuração de creatinina estimada <70 mL/min;
4. Nível de RNA do HIV-1 <1000 cópias/mL,
5. uso anterior de ART
6. taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) de <70 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault
7. níveis de transaminase hepática < 5 vezes o limite superior do normal
8. contagem absoluta de neutrófilos <1000 neutrófilos/mm3
9. contagem de plaquetas ≥50 000 plaquetas/mm3,
10. nível de hemoglobina de ≥8,5 g/dL,
11. uso de medicamentos hipolipemiantes
12. expectativa de vida de ≥1 ano a partir do momento da inscrição
13. Condições definidoras de AIDS diagnosticadas em 30 dias
14. infecção ativa ou malignidade
15. uso atual de álcool ou substância considerado como potencialmente interfere na adesão ao estudo Marcadores de inflamação e ativação imunológica Amostras de plasma criopreservadas foram obtidas na linha de base (antes do início da ART) e no mês 6 e 12 após o início do tratamento de 30 pacientes participantes no MASTER (Management of Standardized Avaliação da Infecção Retroviral pelo HIV), uma coorte prospectiva multicêntrica em andamento que inclui os principais centros clínicos italianos envolvidos no tratamento da infecção pelo HIV.

As amostras descongeladas serão coradas para marcadores inflamatórios circulantes [proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP), interleucina-6 (IL-6) sérica, interleucina-2 (IL-2), fator de necrose tumoral solúvel-[alfa] receptores I e II (sTNFRI e sTNFRII), marcadores endoteliais (molécula 1 de adesão celular vascular solúvel), marcadores de ativação de monócitos/macrófagos [CD14 solúvel (sCD14), CD163 solúvel (sCD163)], D-dímero.

Análise estatística O objetivo deste estudo exploratório é avaliar o efeito de um novo inibidor da integrase no nível sérico de marcadores inflamatórios.

Duas combinações principais de NRTI (TDF/FTC vs ABC/3TC) e três terceiros agentes (RAL vs ELV vs DTG) serão comparados em um desenho fatorial. As características basais serão comparadas entre os grupos de tratamento usando os testes de Wilcoxon e qui-quadrado para identificar variáveis ​​associadas à escolha do tratamento. Como os valores do marcador não são normalmente distribuídos, eles serão transformados em log-e para análise. Para cada marcador, as mudanças entre D0, M6 e M12 (variação da dobra média) serão expressas como a média geométrica de sua razão após a transformação log-e. Um teste t pareado de uma amostra será usado para identificar diferenças significativas nas alterações gerais em cada marcador. Modelos de regressão linear serão usados ​​para investigar o impacto dos diferentes esqueletos de NRTI e dos diferentes terceiros agentes nas mudanças de biomarcadores. Os resultados serão expressos como a diferença percentual estimada entre as alterações médias observadas com um determinado medicamento, usando TDF/FTC e RAL como grupos de referência para a comparação. As relações entre as covariáveis ​​basais e as mudanças em cada biomarcador serão examinadas em modelos de regressão linear univariada. Essas covariáveis ​​serão sexo, idade, índice de massa corporal, tabagismo, eventos anteriores definidores de AIDS e contagem de células CD4 pré-ART e carga viral. As covariáveis ​​basais associadas a alterações em pelo menos um biomarcador (p < 0,10) e blips virais acima de 50 cópias/ml entre M6 e M12 serão mantidas em todos os modelos de regressão linear multivariada para controlar fatores que possam ter influenciado a escolha da TARVc regime ou níveis de biomarcadores afetados. A idade e o tabagismo serão incluídos no modelo multivariado, uma vez que essas variáveis ​​são conhecidas por influenciar os níveis de marcadores. Os termos de interação entre o backbone do NRTI e o terceiro agente serão testados para cada marcador. Serão realizadas análises de sensibilidade. As análises estatísticas serão executadas no software STATA 12, e valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

Ética Este estudo será conduzido de acordo com os princípios éticos que têm sua origem na Declaração de Helsinki e será consistente com as Boas Práticas Clínicas (BPC) e os requisitos regulatórios aplicáveis.

O estudo será conduzido de acordo com o protocolo. O protocolo e quaisquer alterações e o consentimento informado do paciente receberão aprovação/parecer favorável do Comitê de Ética (CE) antes do início do estudo.

O consentimento livre e esclarecido por escrito deve ser obtido de cada paciente ou de seu representante legalmente aceitável antes da participação no estudo clínico, incluindo o consentimento informado para quaisquer procedimentos de triagem conduzidos para estabelecer a elegibilidade do paciente para o estudo.