Effekten av forskjellig integrasehemmerbasert regime på immunaktivering blant HIV-naive pasienter (INTATTI) (INTATTI)

INNLEDNING OG BAKGRUNN Antiretroviral kombinasjonsterapi (cART) kontrollerer HIV-1 plasma viral belastning hos de fleste pasienter, noe som fører til en reduksjon i sykelighet og dødelighet [Egger M, BMJ 1997; Detels R, JAMA 1998].

Til tross for effektiv behandling er vedvarende lavnivå viral replikasjon og immunaktivering fortsatt en viktig terapeutisk utfordring. Immunaktivering er assosiert med raskere sykdomsprogresjon og med mindre effektiv CD4+-cellegjenoppretting under cART [Hunt PW, J Infect Dis 2003; Lederman MM, J Infect Dis 2011], mens plasmabiomarkører for betennelse har vært knyttet til en risiko for dødelighet og ikke-AIDS-definerende hendelser som kardiovaskulær sykdom og ikke-AIDS-definerende kreftformer [Kuller LH, PLoS Med. 2008; Ipp H, Clin Chim Acta. 2013].

En potensiell sammenheng mellom HIV-assosiert betennelse og sykdomsprogresjon og dødelighet ble vist for første gang i en randomisert klinisk studie av kontinuerlig versus intermitterende antiretroviral terapi (studien Strategies for Management of Antiretroviral Therapy - SMART-studie) [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. I denne studien ble HIV-infiserte personer randomisert til kontinuerlig antiretroviral terapi (ART) eller CD4-T-celletall-drevet ART. Forsøkspersoner randomisert til den andre armen hadde høyere risiko for sykelighet og dødelighet. ART-avbrudd resulterte i en rask økning i betennelses- og koagulasjonsassosierte biomarkører som var assosiert med økt risiko for død, AIDS og kardiovaskulær sykdom (CVD).

Ytterligere studier har bekreftet at HIV-infiserte individer har forhøyede nivåer av inflammatoriske og cellulære aktiveringsmarkører og undertrykkelse av viral replikasjon ved ART reduseres, men normaliserer ikke disse markørene [Regidor DL, AIDS 2011; Widney DP, J Interferon Cytokine Res 2005; Kaplan RC, J Acquir Immune Deficiency Syndr 2012].

Løselige biomarkører er en praktisk måte å vurdere immunaktivering og betennelse hos HIV-infiserte pasienter som får cART. Interleukin-6 (IL-6) er en biomarkør for betennelse og ble funnet å være assosiert med dødelighet av alle årsaker og kardiovaskulære sykdommer i SMART-studien [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. Interferon-y-induserbart protein-10 (IP-10) og monokin indusert av interferon-y (MIG) er to kjemokiner produsert av forskjellige celler og mållymfocytter, spesielt aktiverte T-celler. Forhøyede plasma IP-10-nivåer under primærfasen av HIV-1-infeksjon var prediktive for tidligere nedgang i CD4-celletallet i en fersk studie [Liovat AS, PLOS One 2012; Jiao Y, Viral Immunology 2012; N. Noel, IAS 2013]. Løselig CD14 (sCD14) er en markør for monocyttaktivering som binder seg til lipopolysakkarider i plasma. Plasmanivåer av sCD14 er en uavhengig prediktor for dødelighet blant HIV-infiserte pasienter [D Sandler et al, JID 2011; E Krastinova, J Infect Dis. 2015].

Det er begrensede data som beskriver de differensielle effektene av for tiden anbefalte antiretrovirale regimer på immunaktivering og betennelse under HIV-infeksjon. Så lenge viral undertrykkelse forblir målet for HIV-behandling, er det å velge ART med minst langsiktig toksisitet og høyest nytte av stor prioritet i behandlingen av denne kroniske sykdommen.

Å forstå hvordan ulike ART-regimer reduserer kronisk immunaktivering og betennelse hos behandlede HIV-infiserte pasienter er en pågående interessant forskning.

Flere studier har vist at raltegravir (det første godkjente legemidlet fra integrasehemmerklassen) ser ut til å ha større innvirkning på å redusere systemisk betennelse sammenlignet med legemidler fra proteasehemmere eller ikke-nuklesid transkriptasehemmerklasser [Asmuth DM, AIDS 2012; Massanella M, AIDS 2012; Asmuth DM, AIDS 2014], både hos naive eller behandlede-virologisk undertrykte pasienter [Gupta SK, J Acquir Immune Defic Syndr. 2013; Lake JE, HIV Medicine 2014].

Det er sannsynlig at legemidler fra integrasehemmerklassen kan redusere betennelse og immunaktivering mer enn andre antiretrovirale klasser, fordi de er mer lipidvennlige og kan konsentrere seg bedre i enterocytter [Martinez E, AIDS 2010] [Patterson KB, AIDS 2013].

Målet med denne observasjonsstudien er å sammenligne virkningen av forskjellige INI-baserte regimer på endringer i markører for betennelse (Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-dimer ) i løpet av det første året med effektiv førstelinjekombinasjon.

MÅL Det primære målet er å evaluere endringene i markører for betennelse (Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-dimer) hos pasienter som får førstelinje INI- basert terapi.

METODER Dette er en 48-ukers observasjonsretrospektiv studie for å sammenligne endringen i inflammatoriske markører mellom naive pasienter som starter INI-basert regime. Deltakere vil bli rekruttert fra HIV-poliklinikken.

STUDIEDESIGN Studien skal sammenligne virkningen av vanlig brukte førstelinje-antiretrovirale legemidler på løselige markører for betennelse og immunaktivering. For å unngå påvirkning av tidligere ARV-eksponering, aktiv viral replikasjon og behandlingsbytter, er analysen begrenset til en homogen gruppe behandlingsnaive HIV-infiserte pasienter som opplever en rask og vedvarende virologisk respons og forblir på sitt innledende regime i 1 år. Evalueringen av biomarkører for betennelse er ikke en del av rutineanalyse, så etterforskere vil inkludere pasienter som har plasmaprøver lagret før ART-start, 6 måneder og 1 år senere.

Analysene vil bli justert for baseline-karakteristikker som kan påvirke valget av cART-regime eller påvirke biomarkørnivåer, som alder, røykestatus, CD4-celletall, plasma HIV-1 viral belastning. Pasienter som hadde en rask og vedvarende virologisk respons (definert ved en plasma HIV-1 viral belastning (VL) under 400 kopier/ml ved 6 måneder og under 50 kopier/ml ved 12 måneder), uten verdier over 1000 kopier/ml mellom måned 6 og måned 12 er registrert i denne studien, for å kontrollere potensielle årsaker til betennelse/aktivering på grunn av vedvarende plasmaviral replikasjon Inklusjonskriterier

1) Naive pasienter som har dokumentert HIV-1-infeksjon, i alderen 18 år og eldre Eksklusjonskriterier

1. Pasienter med diagnostisert CVD, diabetes, ukontrollert hypertensjon (screening av systolisk blodtrykk >160 mm Hg eller diastolisk trykk >90 mm Hg),
2. annen systemisk inflammatorisk sykdom (hepatitt B eller C samtidig infeksjon var tillatt)
3. estimert kreatininclearance <70 ml/min;
4. HIV-1 RNA-nivå på <1000 kopier/ml,
5. tidligere bruk av ART
6. estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) på <70 ml/min ved Cockcroft-Gault-ligningen
7. levertransaminasenivåer <5 ganger øvre normalgrense
8. absolutt nøytrofiltall på <1000 nøytrofiler/mm3
9. blodplatetall på ≥50 000 blodplater/mm3,
10. hemoglobinnivå på ≥8,5 g/dL,
11. bruk av lipidsenkende legemidler
12. forventet levealder på ≥1 år fra innmeldingstidspunktet
13. AIDS-definerende tilstander diagnostisert innen 30 dager
14. aktiv infeksjon eller malignitet
15. nåværende alkohol- eller stoffbruk som potensielt kan forstyrre studieoverholdelse. Markører for betennelse og immunaktivering Kryokonservert plasmaprøve ble tatt ved baseline (før ART-start) og ved måned 6 og 12 etter behandling med start fra 30 pasienter som deltok ved MASTER (Management of Standardized). Evaluering av Retroviral HIV Infection), en pågående prospektiv multisenter-kohort som inkluderer de store italienske kliniske sentrene involvert i HIV-infeksjonsbehandling.

Tinte prøver vil farges for disse sirkulerende inflammatoriske markørene [høyfølsomt C-reaktivt protein (hsCRP), serum interleukin-6 (IL-6), interleukin-2 (IL-2), løselig tumornekrosefaktor-a-reseptorer I og II (sTNFRI og sTNFRII), endotelmarkører (løselig vaskulær celleadhesjonsmolekyl-1), markører for monocytt/makrofagaktivering [løselig CD14 (sCD14), løselig CD163 (sCD163)], D-dimer.

Statistisk analyse Målet med denne eksplorative studien er å evaluere effekten av en ny integrasehemmer på serumnivået av inflammatoriske markører.

To NRTI-ryggradskombinasjoner (TDF/FTC vs ABC/3TC) og tre tredje agenter (RAL vs ELV vs DTG) vil bli sammenlignet i en faktoriell design. Baseline-karakteristikker vil bli sammenlignet mellom behandlingsgrupper ved å bruke Wilcoxon- og kjikvadrat-testene for å identifisere variabler knyttet til valg av behandling. Fordi markørverdiene ikke er normalfordelt, vil de bli logg e-transformert for analyse. For hver markør vil endringer mellom D0, M6 og M12 (gjennomsnittlig foldendring) uttrykkes som det geometriske gjennomsnittet av deres forhold etter log-e transformasjon. En paret en-prøve t-test vil bli brukt for å identifisere signifikante forskjeller i de generelle endringene i hver markør. Lineære regresjonsmodeller vil bli brukt for å undersøke virkningen av de forskjellige NRTI-ryggradene og de forskjellige tredje agentene på biomarkørendringene. Resultatene vil bli uttrykt som den estimerte prosentvise forskjellen mellom de gjennomsnittlige foldendringene observert med et gitt medikament, ved å bruke TDF/FTC og RAL som referansegrupper for sammenligningen. Forholdet mellom baseline-kovariabler og endringer i hver biomarkør vil bli undersøkt i univariable lineære regresjonsmodeller. Disse kovariablene vil være kjønn, alder, kroppsmasseindeks, røykestatus, tidligere AIDS-definerende hendelser, og pre-ART CD4 celletall og virusmengde. Baseline-kovariabler assosiert med endringer i minst én biomarkør (p < 0,10) og virale blipper over 50 kopier/ml mellom M6 og M12 vil bli beholdt i alle multivariable lineære regresjonsmodeller for å kontrollere for faktorer som kan ha påvirket valget av cART kur eller påvirkede biomarkørnivåer. Alder og røykestatus vil bli inkludert i den multivariable modellen siden disse variablene er kjent for å påvirke markørnivåer. Interaksjonsvilkår mellom NRTI-ryggraden og den tredje agenten vil bli testet for hver markør. Sensitivitetsanalyser vil gjennomføres. Statistiske analyser vil kjøre på STATA 12-programvare, og p-verdier <0,05 ble ansett som statistisk signifikante.

Etikk Denne studien vil bli utført i samsvar med de etiske prinsippene som har sitt opphav i Helsinki-erklæringen og vil være i samsvar med god klinisk praksis (GCP) og gjeldende regulatoriske krav.

Studien vil bli utført i samsvar med protokollen. Protokollen og eventuelle endringer og pasientens informerte samtykke vil motta etisk komité (EC) godkjenning/gunstig uttalelse før initiering av studien.

Frigitt skriftlig informert samtykke må innhentes fra hver pasient eller deres juridisk akseptable representant før deltakelse i kliniske utprøvinger, inkludert informert samtykke for alle screeningprosedyrer som utføres for å fastslå pasientens kvalifisering for studien.