Indvirkning af forskellige integrasehæmmer-baserede regimer på immunaktivering blandt HIV-naive patienter (INTATTI) (INTATTI)

INTRODUKTION OG BAGGRUND Antiretroviral kombinationsterapi (cART) kontrollerer HIV-1 plasma viral belastning hos de fleste patienter, hvilket fører til en reduktion i morbiditet og dødelighed [Egger M, BMJ 1997; Detels R, JAMA 1998].

På trods af effektiv behandling forbliver vedvarende lav-niveau viral replikation og immunaktivering en vigtig terapeutisk udfordring. Immunaktivering er forbundet med hurtigere sygdomsprogression og med mindre effektiv CD4+ cellegenvinding under cART [Hunt PW, J Infect Dis 2003; Lederman MM, J Infect Dis 2011], mens plasmabiomarkører for betændelse er blevet forbundet med en risiko for dødelighed og ikke-AIDS-definerende hændelser såsom hjerte-kar-sygdomme og ikke-AIDS-definerende kræftformer [Kuller LH, PLoS Med. 2008; Ipp H, Clin Chim Acta. 2013].

En potentiel sammenhæng mellem HIV-associeret inflammation og sygdomsprogression og dødelighed blev vist for første gang i et randomiseret klinisk forsøg med kontinuerlig versus intermitterende antiretroviral terapi (Strategies for Management of Antiretroviral Therapy-studiet - SMART-studie) [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. I denne undersøgelse blev HIV-inficerede personer randomiseret til kontinuert antiretroviral terapi (ART) eller CD4-T-celletal-drevet ART. Forsøgspersoner randomiseret til den anden arm havde en højere risiko for morbiditet og dødelighed. ART-afbrydelse resulterede i en hurtig stigning i inflammations- og koagulationsassocierede biomarkører, der var forbundet med øget risiko for død, AIDS og kardiovaskulær sygdom (CVD).

Yderligere undersøgelser har bekræftet, at HIV-inficerede individer har forhøjede niveauer af inflammatoriske og cellulære aktiveringsmarkører og undertrykkelse af viral replikation ved ART falder, men normaliserer ikke disse markører [Regidor DL, AIDS 2011; Widney DP, J Interferon Cytokine Res 2005; Kaplan RC, J Acquir Immune Deficiency Syndr 2012].

Opløselige biomarkører er en bekvem måde at vurdere immunaktivering og inflammation hos HIV-inficerede patienter, der modtager cART. Interleukin-6 (IL-6) er en biomarkør for inflammation og blev fundet at være forbundet med dødelighed af alle årsager og hjerte-kar-sygdomme i SMART-studiet [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. Interferon-y-inducerbart protein-10 (IP-10) og monokin induceret af interferon-y (MIG) er to kemokiner produceret af forskellige celler og mållymfocytter, især aktiverede T-celler. Forhøjede plasma IP-10-niveauer under den primære fase af HIV-1-infektion var forudsigende for tidligere fald i CD4-celletallet i en nylig undersøgelse [Liovat AS, PLOS One 2012; Jiao Y, Viral Immunology 2012; N. Noel, IAS 2013]. Opløselig CD14 (sCD14) er en markør for monocytaktivering, der binder til lipopolysaccharider i plasma. Plasmaniveauer af sCD14 er en uafhængig prædiktor for dødelighed blandt HIV-inficerede patienter [D Sandler et al., JID 2011; E Krastinova, J Infect Dis. 2015].

Der er begrænsede data, der beskriver de forskellige virkninger af aktuelt anbefalede antiretrovirale regimer på immunaktivering og inflammation under HIV-infektion. Så længe viral suppression forbliver målet for HIV-behandling, er valg af ART med den mindst langsigtede toksicitet og højeste fordel af stor prioritet i behandlingen af ​​denne kroniske sygdom.

At forstå, hvordan forskellige ART-regimer reducerer kronisk immunaktivering og inflammation hos behandlede HIV-inficerede patienter, er en igangværende interessant forskning.

Adskillige undersøgelser har vist, at raltegravir (det første godkendte lægemiddel fra integrasehæmmer-klassen) ser ud til at have mere indflydelse på at reducere systemisk inflammation sammenlignet med lægemidler fra proteasehæmmer- eller non-nuklesid-transkriptasehæmmer-klasser [Asmuth DM, AIDS 2012; Massanella M, AIDS 2012; Asmuth DM, AIDS 2014], både hos naive eller behandlede-virologisk undertrykte patienter [Gupta SK, J Acquir Immune Defic Syndr. 2013; Lake JE, HIV Medicin 2014].

Det er sandsynligt, at lægemidler fra integrasehæmmerklassen kan reducere inflammation og immunaktivering mere end andre antiretrovirale klasser, fordi de er mere lipidvenlige og kan koncentrere sig bedre i enterocytter [Martinez E, AIDS 2010] [Patterson KB, AIDS 2013].

Formålet med denne observationsundersøgelse er at sammenligne indvirkningen af ​​forskellige INI-baserede regimer på ændringer i markører for inflammation (Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-dimer ) i løbet af det første år med effektiv førstelinjekombination.

MÅL Det primære formål er at evaluere ændringerne i markører for inflammation (Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-dimer) hos patienter, der får førstelinje INI- baseret terapi.

METODER Dette er en 48-ugers observationel retrospektiv undersøgelse, for at sammenligne ændringen i inflammatoriske markører mellem naive patienter, der starter INI-baseret regime. Deltagerne vil blive rekrutteret fra hiv-ambulatoriet.

UNDERSØGELSESDESIGN Undersøgelsen vil sammenligne virkningen af ​​almindeligt anvendte førstelinjes antiretrovirale lægemidler på opløselige markører for inflammation og immunaktivering. For at undgå indflydelsen af ​​tidligere ARV-eksponering, aktiv viral replikation og behandlingsskift er analysen begrænset til en homogen gruppe af behandlingsnaive HIV-inficerede patienter, som oplever en hurtig og vedvarende virologisk respons og forbliver på deres indledende regime i 1 flere år. Evalueringen af ​​biomarkører for inflammation er ikke en del af rutineanalysen, så efterforskere vil indskrive patienter, som har plasmaprøver opbevaret før ART-start, 6 måneder og 1 år senere.

Analyserne vil blive justeret for baseline-karakteristika, der kan påvirke valget af cART-regime eller påvirke biomarkørniveauer, såsom alder, rygestatus, CD4-celletal, plasma HIV-1 viral load. Patienter, der havde et hurtigt og vedvarende virologisk respons (defineret ved en plasma HIV-1 viral load (VL) under 400 kopier/ml efter 6 måneder og under 50 kopier/ml efter 12 måneder), uden værdier over 1000 kopier/ml mellem måned 6 og måned 12 er inkluderet i denne undersøgelse for at kontrollere potentielle årsager til inflammation/aktivering på grund af vedvarende plasmaviral replikation Inklusionskriterier

1) Naive patienter med dokumenteret HIV-1-infektion, i alderen 18 år og ældre Eksklusionskriterier

1. Patienter med diagnosticeret CVD, diabetes, ukontrolleret hypertension (screening af systolisk blodtryk >160 mm Hg eller diastolisk tryk >90 mm Hg),
2. anden systemisk inflammatorisk sygdom (hepatitis B eller C samtidig infektion var tilladt)
3. estimeret kreatininclearance <70 ml/min;
4. HIV-1 RNA niveau på <1000 kopier/ml,
5. tidligere brug af ART
6. estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) på <70 ml/min ved Cockcroft-Gault-ligningen
7. levertransaminaseniveauer <5 gange den øvre normalgrænse
8. absolut neutrofiltal på <1000 neutrofiler/mm3
9. trombocyttal på ≥50 000 blodplader/mm3,
10. hæmoglobinniveau på ≥8,5 g/dL,
11. brug af lipidsænkende medicin
12. forventet levetid på ≥1 år fra indskrivningstidspunktet
13. AIDS-definerende tilstande diagnosticeret inden for 30 dage
14. aktiv infektion eller malignitet
15. aktuel alkohol- eller stofbrug vurderet til potentielt at interferere med undersøgelsens overensstemmelse. Markører for inflammation og immunaktivering Kryokonserveret plasmaprøve blev opnået ved baseline (før ART-start) og i måned 6 og 12 efter behandling startende fra 30 patienter, der deltog på MASTER (Management of Standardized) Evaluering af Retroviral HIV-infektion), en igangværende prospektiv multicenter-kohorte, der omfatter de store italienske kliniske centre involveret i HIV-infektionsbehandling.

Optøede prøver vil farves for disse cirkulerende inflammatoriske markører [højfølsomt C-reaktivt protein (hsCRP), serum interleukin-6 (IL-6), interleukin-2 (IL-2), opløselig tumornekrosefaktor-a-receptorer I og II (sTNFRI og sTNFRII), endotelmarkører (opløseligt vaskulært celleadhæsionsmolekyle-1), markører for monocyt/makrofageaktivering [opløseligt CD14 (sCD14), opløseligt CD163 (sCD163)], D-dimer.

Statistisk analyse Formålet med denne eksplorative undersøgelse er at evaluere effekten af ​​en ny integrasehæmmer på serumniveauet af inflammatoriske markører.

To NRTI-rygradskombinationer (TDF/FTC vs ABC/3TC) og tre tredje midler (RAL vs ELV vs DTG) vil blive sammenlignet i et faktorielt design. Baseline-karakteristika vil blive sammenlignet mellem behandlingsgrupper ved at bruge Wilcoxon- og chi-kvadrat-testene for at identificere variabler forbundet med valg af behandling. Fordi markørværdierne ikke er normalfordelt, vil de blive log e-transformeret til analyse. For hver markør vil ændringer mellem D0, M6 og M12 (gennemsnitlig foldændring) blive udtrykt som det geometriske middelværdi af deres forhold efter log-e transformation. En parret én-prøve t-test vil blive brugt til at identificere signifikante forskelle i de overordnede ændringer i hver markør. Lineære regressionsmodeller vil blive brugt til at undersøge virkningen af ​​de forskellige NRTI-rygrad og de forskellige tredje midler på biomarkørændringerne. Resultaterne vil blive udtrykt som den estimerede procentvise forskel mellem de gennemsnitlige foldændringer observeret med et givet lægemiddel, ved at bruge TDF/FTC og RAL som referencegrupper for sammenligningen. Relationer mellem basislinjekovariabler og ændringer i hver biomarkør vil blive undersøgt i univariable lineære regressionsmodeller. Disse kovariabler vil være køn, alder, body mass index, rygestatus, tidligere AIDS-definerende hændelser og pre-ART CD4 celletal og virusmængde. Baseline-kovariabler forbundet med ændringer i mindst én biomarkør (p < 0,10) og virale blips over 50 kopier/ml mellem M6 og M12 vil blive bibeholdt i alle multivariable lineære regressionsmodeller for at kontrollere for faktorer, der kunne have påvirket valget af cART kur eller påvirkede biomarkørniveauer. Alder og rygestatus vil blive inkluderet i den multivariable model, da disse variabler vides at påvirke markørniveauer. Interaktionsvilkår mellem NRTI-rygraden og det tredje middel vil blive testet for hver markør. Der vil blive foretaget følsomhedsanalyser. Statistiske analyser vil køre på STATA 12-software, og p-værdier <0,05 blev betragtet som statistisk signifikante.

Etik Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med de etiske principper, der har deres oprindelse i Helsinki-erklæringen og vil være i overensstemmelse med god klinisk praksis (GCP) og gældende lovkrav.

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med protokollen. Protokollen og eventuelle ændringer og patientens informerede samtykke vil modtage godkendelse fra Den Etiske Komité (EC)/god udtalelse før påbegyndelse af undersøgelsen.

Frit givet skriftligt informeret samtykke skal indhentes fra hver patient eller deres juridisk acceptable repræsentant forud for deltagelse i kliniske forsøg, herunder informeret samtykke til alle screeningsprocedurer, der udføres for at fastslå patientens egnethed til forsøget.