Impact de différents régimes basés sur des inhibiteurs de l'intégrase sur l'activation immunitaire chez des patients naïfs pour le VIH (INTATTI) (INTATTI)

INTRODUCTION ET CONTEXTE La thérapie antirétrovirale combinée (cART) contrôle la charge virale plasmatique du VIH-1 chez la plupart des patients, entraînant une réduction de la morbidité et de la mortalité [Egger M, BMJ 1997; Detels R, JAMA 1998].

Malgré un traitement efficace, la réplication virale persistante de faible niveau et l'activation immunitaire restent un défi thérapeutique important. L'activation immunitaire est associée à une progression plus rapide de la maladie et à une récupération moins efficace des cellules CD4+ pendant le cART [Hunt PW, J Infect Dis 2003; Lederman MM, J Infect Dis 2011], tandis que les biomarqueurs plasmatiques de l'inflammation ont été associés à un risque de mortalité et d'événements non déterminants du SIDA tels que les maladies cardiovasculaires et les cancers non déterminants du SIDA [Kuller LH, PLoS Med. 2008 ; Ipp H, Clin Chim Acta. 2013].

Un lien potentiel entre l'inflammation associée au VIH et la progression de la maladie et la mortalité a été démontré pour la première fois dans un essai clinique randomisé de traitement antirétroviral continu versus intermittent (l'étude Strategies for Management of Antiretroviral Therapy - étude SMART) [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. Dans cette étude, les personnes infectées par le VIH ont été randomisées pour recevoir un traitement antirétroviral continu (TAR) ou un TAR basé sur le nombre de lymphocytes T CD4. Les sujets randomisés dans le second bras avaient un risque plus élevé de morbidité et de mortalité. L'interruption du TAR a entraîné une augmentation rapide des biomarqueurs associés à l'inflammation et à la coagulation qui étaient associés à des risques accrus de décès, de SIDA et de maladies cardiovasculaires (MCV).

D'autres études ont confirmé que les individus infectés par le VIH ont des niveaux élevés de marqueurs d'activation inflammatoires et cellulaires et que la suppression de la réplication virale par l'ART diminue, mais ne normalise pas ces marqueurs [Regidor DL, AIDS 2011 ; Widney DP, J Interféron Cytokine Res 2005; Kaplan RC, J Acquir Immune Deficiency Syndr 2012].

Les biomarqueurs solubles sont un moyen pratique d'évaluer l'activation immunitaire et l'inflammation chez les patients infectés par le VIH recevant un cART. L'interleukine-6 ​​(IL-6) est un biomarqueur de l'inflammation et a été associée à la mortalité toutes causes confondues et aux maladies cardiovasculaires dans l'étude SMART [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. La protéine 10 inductible par l'interféron-γ (IP-10) et la monokine induite par l'interféron-γ (MIG) sont deux chimiokines produites par des cellules différentes et ciblent des lymphocytes, en particulier des lymphocytes T activés. Des taux plasmatiques élevés d'IP-10 au cours de la phase primaire de l'infection par le VIH-1 étaient prédictifs d'un déclin précoce du nombre de cellules CD4 dans une étude récente [Liovat AS, PLOS One 2012 ; Jiao Y, Immunologie virale 2012 ; N. Noël, IAS 2013]. Le CD14 soluble (sCD14) est un marqueur de l'activation des monocytes qui se lie aux lipopolysaccharides dans le plasma. Les taux plasmatiques de sCD14 sont un prédicteur indépendant de la mortalité chez les patients infectés par le VIH [D Sandler et al , JID 2011 ; E Krastinova, J Infect Dis. 2015] .

Il existe peu de données décrivant les effets différentiels des schémas thérapeutiques antirétroviraux actuellement recommandés sur l'activation immunitaire et l'inflammation au cours de l'infection par le VIH. Tant que la suppression virale reste l'objectif du traitement du VIH, le choix du TAR présentant la moindre toxicité à long terme et le plus grand bénéfice est d'une grande priorité dans la prise en charge de cette maladie chronique.

Comprendre comment différents schémas thérapeutiques antirétroviraux réduisent l'activation immunitaire chronique et l'inflammation chez les patients infectés par le VIH traités est une recherche intéressante en cours.

Plusieurs études ont montré que le raltégravir (le premier médicament approuvé de la classe des inhibiteurs de l'intégrase) semble avoir plus d'impact sur la diminution de l'inflammation systémique que les médicaments des classes des inhibiteurs de la protéase ou des inhibiteurs non nucléidiques de la transcriptase [Asmuth DM, AIDS 2012 ; Massanella M, SIDA 2012 ; Asmuth DM, AIDS 2014], à la fois chez des patients naïfs ou traités virologiquement supprimés [Gupta SK, J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 ; Lac JE, médecine du VIH 2014].

Il est plausible que les médicaments de la classe des inhibiteurs de l'intégrase puissent diminuer l'inflammation et l'activation immunitaire plus que les autres classes d'antirétroviraux, car ils sont plus respectueux des lipides et peuvent mieux se concentrer dans les entérocytes [Martinez E, AIDS 2010] [Patterson KB, AIDS 2013].

Le but de cette étude observationnelle est de comparer l'impact de différents schémas thérapeutiques à base d'INI sur les modifications des marqueurs de l'inflammation (IL-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-dimères ) au cours de la première année d'association efficace en première ligne.

OBJECTIFS L'objectif principal est d'évaluer les modifications des marqueurs de l'inflammation (IL-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-dimères) chez les patients qui reçoivent en première ligne des INI- thérapie basée.

MÉTHODES Il s'agit d'une étude rétrospective observationnelle de 48 semaines, visant à comparer l'évolution des marqueurs inflammatoires chez des patients naïfs qui débutent un régime à base d'INI. Les participants seront recrutés à partir de la clinique externe du VIH.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE L'étude comparera l'impact des médicaments antirétroviraux de première intention couramment utilisés sur les marqueurs solubles de l'inflammation et de l'activation immunitaire. Afin d'éviter l'influence de l'exposition antérieure aux ARV, de la réplication virale active et des changements de traitement, l'analyse est limitée à un groupe homogène de patients infectés par le VIH naïfs de traitement qui présentent une réponse virologique rapide et persistante et restent sous leur régime initial pendant 1 années. L'évaluation des biomarqueurs de l'inflammation ne fait pas partie de l'analyse de routine, de sorte que les enquêteurs recruteront des patients dont les échantillons de plasma sont stockés avant le début du TAR, 6 mois et 1 an plus tard.

Les analyses seront ajustées pour les caractéristiques de base qui pourraient influencer le choix du régime de cART ou affecter les niveaux de biomarqueurs, tels que l'âge, le statut tabagique, le nombre de cellules CD4, la charge virale plasmatique du VIH-1. Patients ayant eu une réponse virologique rapide et persistante (définie par une charge virale plasmatique VIH-1 (CV) inférieure à 400 copies/mL à 6 mois et inférieure à 50 copies/mL à 12 mois), sans valeurs supérieures à 1000 copies/ml entre mois 6 et mois 12 sont inclus dans cette étude, afin de contrôler les causes potentielles d'inflammation/activation dues à une réplication virale plasmatique persistante Critères d'inclusion

1) Patients naïfs ayant une infection VIH-1 documentée, âgés de 18 ans et plus Critères d'exclusion

1. Patients atteints de maladies cardiovasculaires diagnostiquées, de diabète, d'hypertension non contrôlée (dépistage de la pression artérielle systolique > 160 mm Hg ou de la pression diastolique > 90 mm Hg),
2. autre maladie inflammatoire systémique (la co-infection par l'hépatite B ou C était autorisée)
3. clairance estimée de la créatinine <70 ml/min ;
4. Niveau d'ARN du VIH-1 < 1 000 copies/mL,
5. utilisation antérieure d'ART
6. débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) de <70 mL/min par l'équation de Cockcroft-Gault
7. taux de transaminases hépatiques < 5 fois la limite supérieure de la normale
8. nombre absolu de neutrophiles <1000 neutrophiles/mm3
9. numération plaquettaire ≥50 000 plaquettes/mm3,
10. taux d'hémoglobine ≥8,5 g/dL,
11. utilisation de médicaments hypolipémiants
12. espérance de vie ≥ 1 an à partir du moment de l'inscription
13. Affections définissant le SIDA diagnostiquées dans les 30 jours
14. infection active ou malignité
15. consommation actuelle d'alcool ou de substances jugée susceptible d'interférer avec l'observance de l'étude Marqueurs d'inflammation et d'activation immunitaire Des échantillons de plasma cryoconservés ont été obtenus au départ (avant le début du TAR) et aux mois 6 et 12 après le traitement à partir de 30 patients participant au MASTER (Management of Standardized Evaluation of Retroviral HIV Infection), une cohorte multicentrique prospective en cours qui comprend les principaux centres cliniques italiens impliqués dans la prise en charge de l'infection à VIH.

Les échantillons décongelés seront colorés pour ces marqueurs inflammatoires circulants [protéine C-réactive à haute sensibilité (hsCRP), interleukine-6 ​​sérique (IL-6), interleukine-2 (IL-2), récepteurs solubles du facteur de nécrose tumorale-[alpha] I et II (sTNFRI et sTNFRII), marqueurs endothéliaux (molécule-1 d'adhésion des cellules vasculaires solubles), marqueurs d'activation des monocytes/macrophages [CD14 soluble (sCD14), CD163 soluble (sCD163)], D-dimères.

Analyse statistique Le but de cette étude exploratoire est d'évaluer l'effet d'un nouvel inhibiteur de l'intégrase sur le taux sérique de marqueurs inflammatoires.

Deux combinaisons de base d'INTI (TDF/FTC vs ABC/3TC) et trois troisièmes agents (RAL vs ELV vs DTG) seront comparées dans un plan factoriel. Les caractéristiques de base seront comparées entre les groupes de traitement en utilisant les tests de Wilcoxon et du chi carré afin d'identifier les variables associées au choix du traitement. Étant donné que les valeurs des marqueurs ne sont pas distribuées normalement, elles seront transformées en log e pour l'analyse. Pour chaque marqueur, les changements entre J0, M6 et M12 (changement moyen) seront exprimés comme la moyenne géométrique de leur rapport après transformation log-e. Un test t à un échantillon apparié sera utilisé pour identifier les différences significatives dans les changements globaux de chaque marqueur. Des modèles de régression linéaire seront utilisés pour étudier l'impact des différents squelettes d'INTI et des différents agents tiers sur les modifications des biomarqueurs. Les résultats seront exprimés sous la forme de la différence en pourcentage estimée entre les changements de facteur moyens observés avec un médicament donné, en utilisant TDF/FTC et RAL comme groupes de référence pour la comparaison. Les relations entre les covariables de base et les changements dans chaque biomarqueur seront examinées dans des modèles de régression linéaire univariés. Ces covariables seront le sexe, l'âge, l'indice de masse corporelle, le statut tabagique, les événements antérieurs définissant le SIDA, ainsi que le nombre de cellules CD4 et la charge virale avant le TARV. Les covariables de base associées aux changements d'au moins un biomarqueur (p < 0,10) et aux blips viraux supérieurs à 50 copies/ml entre M6 et M12 seront conservées dans tous les modèles de régression linéaire multivariable afin de contrôler les facteurs qui auraient pu influencer le choix du cART régime ou les niveaux de biomarqueurs affectés. L'âge et le statut tabagique seront inclus dans le modèle multivariable puisque ces variables sont connues pour influencer les niveaux de marqueurs. Les termes d'interaction entre le squelette NRTI et le troisième agent seront testés pour chaque marqueur. Des analyses de sensibilité seront menées. Les analyses statistiques seront exécutées sur le logiciel STATA 12, et les valeurs p <0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives.

Éthique Cette étude sera menée conformément aux principes éthiques qui trouvent leur origine dans la Déclaration d'Helsinki et sera conforme aux bonnes pratiques cliniques (BPC) et aux exigences réglementaires applicables.

L'étude sera menée conformément au protocole. Le protocole et toute modification ainsi que le consentement éclairé du patient recevront l'approbation/l'avis favorable du comité d'éthique (CE) avant le début de l'étude.

Le consentement éclairé écrit librement donné doit être obtenu de chaque patient ou de son représentant légalement acceptable avant la participation à l'essai clinique, y compris le consentement éclairé pour toute procédure de dépistage menée pour établir l'admissibilité du patient à l'essai.