Einfluss verschiedener Integrase-Inhibitor-basierter Therapien auf die Immunaktivierung bei HIV-naiven Patienten (INTATTI) (INTATTI)

EINFÜHRUNG UND HINTERGRUND Die antiretrovirale Kombinationstherapie (cART) kontrolliert bei den meisten Patienten die Viruslast im HIV-1-Plasma und führt zu einer Verringerung der Morbidität und Mortalität [Egger M, BMJ 1997; Detels R, JAMA 1998].

Trotz einer effizienten Behandlung bleiben eine anhaltende Virusreplikation und Immunaktivierung auf niedrigem Niveau eine wichtige therapeutische Herausforderung. Die Immunaktivierung ist mit einem schnelleren Fortschreiten der Krankheit und einer weniger effizienten Erholung der CD4+-Zellen während der cART verbunden [Hunt PW, J Infect Dis 2003; Lederman MM, J Infect Dis 2011], während Plasma-Biomarker für Entzündungen mit einem Risiko für Mortalität und nicht-AIDS-definierende Ereignisse wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und nicht-AIDS-definierende Krebsarten in Verbindung gebracht werden [Kuller LH, PLoS Med. 2008; Ipp H, Clin Chim Acta. 2013].

Ein möglicher Zusammenhang zwischen HIV-assoziierter Entzündung, Krankheitsprogression und Mortalität wurde zum ersten Mal in einer randomisierten klinischen Studie zur kontinuierlichen versus intermittierenden antiretroviralen Therapie (Studie „Strategies for Management of Antiretroviral Therapy“ – SMART-Studie) gezeigt [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. In dieser Studie wurden HIV-infizierte Personen randomisiert einer kontinuierlichen antiretroviralen Therapie (ART) oder einer CD4-T-Zellzahl-gesteuerten ART zugeteilt. Probanden, die in den zweiten Arm randomisiert wurden, hatten ein höheres Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko. Eine ART-Unterbrechung führte zu einem raschen Anstieg entzündungs- und gerinnungsassoziierter Biomarker, die mit einem erhöhten Risiko für Tod, AIDS und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) verbunden waren.

Weitere Studien haben bestätigt, dass HIV-infizierte Personen erhöhte Werte an Entzündungs- und Zellaktivierungsmarkern aufweisen und die Unterdrückung der Virusreplikation durch ART abnimmt, diese Marker jedoch nicht normalisiert [Regidor DL, AIDS 2011; Widney DP, J Interferon Cytokine Res 2005; Kaplan RC, J Acquir Immune Deficiency Syndr 2012].

Lösliche Biomarker sind eine praktische Methode zur Beurteilung der Immunaktivierung und Entzündung bei HIV-infizierten Patienten, die cART erhalten. Interleukin-6 (IL-6) ist ein Biomarker für Entzündungen und wurde in der SMART-Studie als mit Gesamtmortalität und Herz-Kreislauf-Erkrankungen assoziiert [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. Interferon-γ-induzierbares Protein-10 (IP-10) und durch Interferon-γ induziertes Monokin (MIG) sind zwei Chemokine, die von verschiedenen Zellen und Ziellymphozyten, insbesondere aktivierten T-Zellen, produziert werden. Erhöhte Plasma-IP-10-Spiegel während der Primärphase der HIV-1-Infektion ließen in einer aktuellen Studie auf einen früheren Rückgang der CD4-Zellzahl schließen [Liovat AS, PLOS One 2012; Jiao Y, Virale Immunologie 2012; N. Noel, IAS 2013]. Lösliches CD14 (sCD14) ist ein Marker der Monozytenaktivierung, der an Lipopolysaccharide im Plasma bindet. Plasmaspiegel von sCD14 sind ein unabhängiger Prädiktor für die Mortalität bei HIV-infizierten Patienten [D Sandler et al, JID 2011; E Krastinova, J Infect Dis. 2015] .

Es liegen nur begrenzte Daten vor, die die unterschiedlichen Auswirkungen der derzeit empfohlenen antiretroviralen Therapien auf die Immunaktivierung und Entzündung während einer HIV-Infektion beschreiben. Solange die Virussuppression das Ziel der HIV-Behandlung bleibt, hat die Wahl einer ART mit der geringsten Langzeittoxizität und dem höchsten Nutzen bei der Behandlung dieser chronischen Krankheit höchste Priorität.

Zu verstehen, wie verschiedene ART-Therapien die chronische Immunaktivierung und Entzündung bei behandelten HIV-infizierten Patienten reduzieren, ist eine fortlaufend interessante Forschung.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass Raltegravir (das erste zugelassene Medikament aus der Klasse der Integrase-Inhibitoren) im Vergleich zu Medikamenten aus der Klasse der Protease-Inhibitoren oder nicht-nuklesidischen Transkriptase-Inhibitoren einen größeren Einfluss auf die Verringerung systemischer Entzündungen zu haben scheint [Asmuth DM, AIDS 2012; Massanella M, AIDS 2012; Asmuth DM, AIDS 2014], sowohl bei naiven als auch bei vorbehandelten virologisch supprimierten Patienten [Gupta SK, J Acquir Immune Defic Syndr. 2013; Lake JE, HIV Medicine 2014].

Es ist plausibel, dass Medikamente aus der Klasse der Integrase-Inhibitoren Entzündungen und Immunaktivierung stärker verringern können als andere antiretrovirale Klassen, da sie lipidfreundlicher sind und sich möglicherweise besser in Enterozyten konzentrieren [Martinez E, AIDS 2010] [Patterson KB, AIDS 2013].

Ziel dieser Beobachtungsstudie ist es, die Auswirkungen verschiedener INI-basierter Therapien auf Veränderungen der Entzündungsmarker (Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-Dimer) zu vergleichen ) während des ersten Jahres der wirksamen Erstlinienkombination.

ZIELE Das Hauptziel besteht darin, die Veränderungen der Entzündungsmarker (Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-Dimer) bei Patienten zu bewerten, die Erstlinien-INI erhalten. basierte Therapie.

METHODEN Dies ist eine 48-wöchige retrospektive Beobachtungsstudie, um die Veränderung der Entzündungsmarker zwischen unbehandelten Patienten zu vergleichen, die mit einer INI-basierten Therapie beginnen. Die Teilnehmer werden aus der HIV-Ambulanz rekrutiert.

STUDIENDESIGN In der Studie werden die Auswirkungen häufig verwendeter antiretroviraler Erstlinienmedikamente auf lösliche Entzündungsmarker und Immunaktivierung verglichen. Um den Einfluss früherer ARV-Exposition, aktiver Virusreplikation und Behandlungswechsel zu vermeiden, ist die Analyse auf eine homogene Gruppe therapienaiver HIV-infizierter Patienten beschränkt, die eine schnelle und anhaltende virologische Reaktion erfahren und ihre ursprüngliche Therapie 1 Jahr lang beibehalten Jahre. Die Bewertung von Entzündungsbiomarkern ist nicht Teil der Routineanalyse, daher werden die Forscher Patienten einschreiben, deren Plasmaproben vor Beginn der ART, 6 Monate und 1 Jahr später aufbewahrt wurden.

Die Analysen werden an Basismerkmale angepasst, die die Wahl des cART-Regimes beeinflussen oder die Biomarkerwerte beeinflussen könnten, wie z. B. Alter, Raucherstatus, CD4-Zellzahl, HIV-1-Viruslast im Plasma. Patienten, die eine schnelle und anhaltende virologische Reaktion zeigten (definiert durch eine Plasma-HIV-1-Viruslast (VL) unter 400 Kopien/ml nach 6 Monaten und unter 50 Kopien/ml nach 12 Monaten), ohne Werte über 1000 Kopien/ml dazwischen Monat 6 und Monat 12 werden in diese Studie aufgenommen, um mögliche Ursachen für Entzündungen/Aktivierungen aufgrund der anhaltenden viralen Replikation im Plasma zu kontrollieren. Einschlusskriterien

1) Naive Patienten mit dokumentierter HIV-1-Infektion im Alter von 18 Jahren und älter. Ausschlusskriterien

1. Patienten mit diagnostizierter Herz-Kreislauf-Erkrankung, Diabetes, unkontrolliertem Bluthochdruck (Screening systolischer Blutdruck >160 mm Hg oder diastolischer Druck >90 mm Hg),
2. andere systemische entzündliche Erkrankung (Koinfektion mit Hepatitis B oder C war zulässig)
3. geschätzte Kreatinin-Clearance <70 ml/min;
4. HIV-1-RNA-Spiegel von <1000 Kopien/ml,
5. vorheriger ART-Einsatz
6. geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von <70 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
7. Lebertransaminase-Spiegel <5-mal höher als die Obergrenze des Normalwerts
8. absolute Neutrophilenzahl von <1000 Neutrophilen/mm3
9. Thrombozytenzahl von ≥50.000 Thrombozyten/mm3,
10. Hämoglobinspiegel von ≥8,5 g/dl,
11. Einnahme von lipidsenkenden Medikamenten
12. Lebenserwartung von ≥1 Jahr ab dem Zeitpunkt der Einschreibung
13. AIDS-definierende Erkrankungen werden innerhalb von 30 Tagen diagnostiziert
14. aktive Infektion oder Malignität
15. aktueller Alkohol- oder Substanzkonsum, bei dem davon ausgegangen wird, dass er möglicherweise die Studiencompliance beeinträchtigt Evaluation of Retroviral HIV Infection), einer laufenden prospektiven multizentrischen Kohorte, die die wichtigsten italienischen klinischen Zentren umfasst, die sich mit der Behandlung von HIV-Infektionen befassen.

Aufgetaute Proben werden auf diese zirkulierenden Entzündungsmarker gefärbt [hochempfindliches C-reaktives Protein (hsCRP), Serum-Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-2 (IL-2), löslicher Tumornekrosefaktor-α-Rezeptoren I und II (sTNFRI und sTNFRII), Endothelmarker (lösliches Gefäßzelladhäsionsmolekül-1), Marker der Monozyten-/Makrophagenaktivierung [lösliches CD14 (sCD14), lösliches CD163 (sCD163)], D-Dimer.

Statistische Analyse Ziel dieser explorativen Studie ist es, die Wirkung eines neuen Integrase-Inhibitors auf den Serumspiegel von Entzündungsmarkern zu bewerten.

Zwei NRTI-Backbone-Kombinationen (TDF/FTC vs. ABC/3TC) und drei dritte Wirkstoffe (RAL vs. ELV vs. DTG) werden in einem faktoriellen Design verglichen. Die Ausgangsmerkmale werden zwischen den Behandlungsgruppen mithilfe des Wilcoxon- und des Chi-Quadrat-Tests verglichen, um Variablen zu identifizieren, die mit der Wahl der Behandlung verbunden sind. Da die Markerwerte nicht normalverteilt sind, werden sie zur Analyse logarithmisch transformiert. Für jeden Marker werden Änderungen zwischen D0, M6 und M12 (mittlere Faltungsänderung) als geometrisches Mittel ihres Verhältnisses nach der Log-e-Transformation ausgedrückt. Ein gepaarter T-Test mit einer Stichprobe wird verwendet, um signifikante Unterschiede in den Gesamtänderungen bei jedem Marker zu identifizieren. Mithilfe linearer Regressionsmodelle wird der Einfluss der verschiedenen NRTI-Grundgerüste und der verschiedenen dritten Wirkstoffe auf die Veränderungen der Biomarker untersucht. Die Ergebnisse werden als geschätzte prozentuale Differenz zwischen den mit einem bestimmten Arzneimittel beobachteten mittleren fachen Veränderungen ausgedrückt, wobei TDF/FTC und RAL als Referenzgruppen für den Vergleich verwendet werden. Beziehungen zwischen Ausgangskovariablen und Veränderungen in jedem Biomarker werden in univariablen linearen Regressionsmodellen untersucht. Bei diesen Kovariablen handelt es sich um Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index, Raucherstatus, frühere AIDS-definierende Ereignisse sowie die CD4-Zellzahl und die Viruslast vor der ART. Ausgangskovariablen, die mit Veränderungen in mindestens einem Biomarker (p < 0,10) und viralen Blips über 50 Kopien/ml zwischen M6 und M12 verbunden sind, werden in allen multivariablen linearen Regressionsmodellen beibehalten, um Faktoren zu kontrollieren, die die Wahl des cART beeinflusst haben könnten Behandlung oder betroffene Biomarkerwerte. Alter und Raucherstatus werden in das multivariable Modell einbezogen, da bekannt ist, dass diese Variablen die Markerwerte beeinflussen. Für jeden Marker werden Interaktionsterme zwischen dem NRTI-Backbone und dem dritten Agenten getestet. Es werden Sensitivitätsanalysen durchgeführt. Statistische Analysen werden mit der STATA 12-Software ausgeführt und p-Werte <0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen.

Ethik Diese Studie wird in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen durchgeführt, die ihren Ursprung in der Deklaration von Helsinki haben und im Einklang mit der Guten Klinischen Praxis (GCP) und den geltenden behördlichen Anforderungen stehen.

Die Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll durchgeführt. Das Protokoll und alle Änderungen sowie die Einverständniserklärung des Patienten werden vor Beginn der Studie von der Ethikkommission (EK) genehmigt bzw. befürwortet.

Vor der Teilnahme an einer klinischen Studie muss von jedem Patienten oder seinem rechtlich zulässigen Vertreter eine freiwillig erteilte schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden, einschließlich der Einverständniserklärung für alle Screening-Verfahren, die durchgeführt werden, um die Eignung des Patienten für die Studie festzustellen.