Impacto de diferentes regímenes basados ​​en inhibidores de la integrasa sobre la activación inmunitaria en pacientes sin tratamiento previo con VIH (INTATTI) (INTATTI)

INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES La terapia antirretroviral combinada (TARc) controla la carga viral plasmática del VIH-1 en la mayoría de los pacientes, lo que conduce a una reducción de la morbilidad y la mortalidad [Egger M, BMJ 1997; Detels R, JAMA 1998].

A pesar del tratamiento eficaz, la replicación viral persistente de bajo nivel y la activación inmunitaria siguen siendo un reto terapéutico importante. La activación inmunitaria se asocia con una progresión más rápida de la enfermedad y con una recuperación de células CD4+ menos eficiente durante cART [Hunt PW, J Infect Dis 2003; Lederman MM, J Infect Dis 2011], mientras que los biomarcadores plasmáticos de inflamación se han relacionado con un riesgo de mortalidad y eventos no definitorios de SIDA, como enfermedades cardiovasculares y cánceres no definitorios de SIDA [Kuller LH, PLoS Med. 2008; IppH, Clin Chim Acta. 2013].

Un vínculo potencial entre la inflamación asociada al VIH y la progresión de la enfermedad y la mortalidad se demostró por primera vez en un ensayo clínico aleatorizado de terapia antirretroviral continua versus intermitente (el estudio Strategies for Management of Antiretroviral Therapy - estudio SMART) [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. En este estudio, las personas infectadas por el VIH se asignaron al azar a recibir terapia antirretroviral (TAR) continua o TAR basada en el recuento de células T CD4. Los sujetos asignados al azar al segundo brazo tenían un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad. La interrupción del TAR resultó en un rápido aumento de los biomarcadores asociados con la inflamación y la coagulación que se asociaron con un mayor riesgo de muerte, SIDA y enfermedad cardiovascular (ECV).

Otros estudios han confirmado que las personas infectadas por el VIH tienen niveles elevados de marcadores de activación celular e inflamatorios y la supresión de la replicación viral por ART disminuye, pero no normaliza esos marcadores [Regidor DL, AIDS 2011; Widney DP, J Interferon Cytokine Res 2005; Kaplan RC, J Acquir Immune Deficiency Syndr 2012].

Los biomarcadores solubles son una forma conveniente de evaluar la activación inmunitaria y la inflamación en pacientes infectados por el VIH que reciben cART. La interleucina-6 (IL-6) es un biomarcador de inflamación y se encontró que está asociada con la mortalidad por todas las causas y las enfermedades cardiovasculares en el estudio SMART [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. La proteína-10 inducible por interferón-γ (IP-10) y la monoquina inducida por interferón-γ (MIG) son dos quimioquinas producidas por diferentes células y linfocitos diana, particularmente células T activadas. Los niveles elevados de IP-10 en plasma durante la fase primaria de la infección por VIH-1 predijeron una disminución más temprana en el recuento de células CD4 en un estudio reciente [Liovat AS, PLOS One 2012; Jiao Y, Inmunología viral 2012; N. Noel, IAS 2013]. El CD14 soluble (sCD14) es un marcador de activación de monocitos que se une a los lipopolisacáridos en plasma. Los niveles plasmáticos de sCD14 son un predictor independiente de mortalidad entre los pacientes infectados por el VIH [D Sandler et al , JID 2011; E Krastinova, J Infect Dis. 2015] .

Hay datos limitados que describen los efectos diferenciales de los regímenes antirretrovirales actualmente recomendados sobre la activación inmune y la inflamación durante la infección por VIH. Mientras la supresión viral siga siendo el objetivo del tratamiento del VIH, elegir el TAR con la menor toxicidad a largo plazo y el mayor beneficio es de gran prioridad en el manejo de esta enfermedad crónica.

Comprender cómo los diferentes regímenes de TAR reducen la activación inmunitaria crónica y la inflamación en pacientes infectados por el VIH tratados es una investigación interesante en curso.

Varios estudios han demostrado que raltegravir (el primer fármaco aprobado de la clase de inhibidores de la integrasa) parece tener un mayor impacto en la disminución de la inflamación sistémica en comparación con los fármacos de las clases de inhibidores de la proteasa o inhibidores de la transcriptasa no nucleidos [Asmuth DM, AIDS 2012; Massanella M, SIDA 2012; Asmuth DM, AIDS 2014], tanto en pacientes sin tratamiento previo como tratados con supresión virológica [Gupta SK, J Acquir Immune Defic Syndr. 2013; Lake JE, Medicina del VIH 2014].

Es plausible que los fármacos de la clase de inhibidores de la integrasa puedan disminuir la inflamación y la activación inmunitaria más que otras clases de antirretrovirales, porque son más amigables con los lípidos y pueden concentrarse mejor en los enterocitos [Martinez E, AIDS 2010] [Patterson KB, AIDS 2013].

El objetivo de este estudio observacional es comparar el impacto de diferentes regímenes basados ​​en INI sobre los cambios en los marcadores de inflamación (IL-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-dimer ) durante el primer año de combinación efectiva de primera línea.

OBJETIVOS El objetivo principal es evaluar los cambios en los marcadores de inflamación (Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-dimer) en pacientes que reciben tratamiento de primera línea INI- terapia basada.

MÉTODOS Este es un estudio retrospectivo observacional de 48 semanas, para comparar el cambio en los marcadores inflamatorios entre pacientes naïve que inician un régimen basado en INI. Los participantes serán reclutados de la clínica ambulatoria de VIH.

DISEÑO DEL ESTUDIO El estudio comparará el impacto de los fármacos antirretrovirales de primera línea comúnmente utilizados en los marcadores solubles de inflamación y activación inmunitaria. Para evitar la influencia de la exposición previa a los ARV, la replicación viral activa y los cambios de tratamiento, el análisis se limita a un grupo homogéneo de pacientes infectados por el VIH sin tratamiento previo que experimentan una respuesta virológica rápida y persistente y permanecen en su régimen inicial durante 1 años. La evaluación de los biomarcadores de inflamación no forma parte del análisis de rutina, por lo que los investigadores inscribirán a los pacientes que tengan muestras de plasma almacenadas antes del inicio del TAR, 6 meses y 1 año después.

Los análisis se ajustarán según las características iniciales que podrían influir en la elección del régimen cART o afectar los niveles de biomarcadores, como la edad, el tabaquismo, el recuento de células CD4, la carga viral del VIH-1 en plasma. Pacientes que tuvieron una respuesta virológica rápida y persistente (definida por una carga viral (CV) plasmática del VIH-1 por debajo de 400 copias/mL a los 6 meses y por debajo de 50 copias/mL a los 12 meses), sin valores superiores a 1000 copias/mL entre el mes 6 y el mes 12 están inscritos en este estudio, con el fin de controlar las posibles causas de inflamación/activación debido a la persistente replicación viral en plasma Criterios de inclusión

1) Pacientes naïve con infección por VIH-1 documentada, mayores de 18 años Criterios de exclusión

1. Pacientes con ECV diagnosticada, diabetes, hipertensión no controlada (detección de presión arterial sistólica > 160 mm Hg o presión diastólica > 90 mm Hg),
2. otra enfermedad inflamatoria sistémica (se permitía la coinfección por hepatitis B o C)
3. aclaramiento de creatinina estimado <70 ml/min;
4. Nivel de ARN del VIH-1 de <1000 copias/mL,
5. uso previo de TAR
6. tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) de <70 ml/min por la ecuación de Cockcroft-Gault
7. niveles de transaminasas hepáticas <5 veces el límite superior de lo normal
8. recuento absoluto de neutrófilos <1000 neutrófilos/mm3
9. recuento de plaquetas de ≥50 000 plaquetas/mm3,
10. nivel de hemoglobina de ≥8.5 g/dL,
11. uso de medicamentos hipolipemiantes
12. esperanza de vida de ≥1 año desde el momento de la inscripción
13. Condiciones definitorias de SIDA diagnosticadas dentro de los 30 días
14. infección activa o malignidad
15. consumo actual de alcohol o sustancias que se considera que interfieren potencialmente con el cumplimiento del estudio Marcadores de inflamación y activación inmunitaria Se obtuvieron muestras de plasma crioconservado al inicio (antes del inicio del TAR) y a los 6 y 12 meses después del tratamiento a partir de 30 pacientes que participaron en MASTER (Gestión de Evaluación de la infección por VIH retroviral), una cohorte multicéntrica prospectiva en curso que incluye los principales centros clínicos italianos involucrados en la atención de la infección por VIH.

Las muestras descongeladas se tiñerán para estos marcadores inflamatorios circulantes [proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), interleucina-6 (IL-6) sérica, interleucina-2 (IL-2), factor de necrosis tumoral soluble-receptores alfa I y II (sTNFRI y sTNFRII), marcadores endoteliales (molécula de adhesión de células vasculares soluble-1), marcadores de activación de monocitos/macrófagos [CD14 soluble (sCD14), CD163 soluble (sCD163)], dímero D.

Análisis estadístico El objetivo de este estudio exploratorio es evaluar el efecto de un nuevo inhibidor de la integrasa en el nivel sérico de marcadores inflamatorios.

Se compararán dos combinaciones principales de NRTI (TDF/FTC frente a ABC/3TC) y tres terceros agentes (RAL frente a ELV frente a DTG) en un diseño factorial. Las características basales se compararán entre los grupos de tratamiento utilizando las pruebas de Wilcoxon y chi-cuadrado para identificar variables asociadas con la elección del tratamiento. Debido a que los valores del marcador no se distribuyen normalmente, se transformarán logarítmicamente para su análisis. Para cada marcador, los cambios entre D0, M6 y M12 (cambio de pliegue medio) se expresarán como la media geométrica de su relación después de la transformación log-e. Se utilizará una prueba t de una muestra pareada para identificar diferencias significativas en los cambios generales en cada marcador. Se utilizarán modelos de regresión lineal para investigar el impacto de los diferentes pilares de NRTI y los diferentes terceros agentes en los cambios de biomarcadores. Los resultados se expresarán como la diferencia porcentual estimada entre los cambios medios observados con un fármaco dado, utilizando TDF/FTC y RAL como grupos de referencia para la comparación. Las relaciones entre las covariables de referencia y los cambios en cada biomarcador se examinarán en modelos de regresión lineal univariable. Estas covariables serán el sexo, la edad, el índice de masa corporal, el tabaquismo, los eventos previos que definen el SIDA y el recuento de células CD4 y la carga viral antes del TAR. Las covariables de referencia asociadas con cambios en al menos un biomarcador (p < 0,10) y picos virales superiores a 50 copias/ml entre M6 y M12 se conservarán en todos los modelos de regresión lineal multivariable para controlar los factores que podrían haber influido en la elección del TARc régimen o los niveles de biomarcadores afectados. La edad y el tabaquismo se incluirán en el modelo multivariable, ya que se sabe que estas variables influyen en los niveles de los marcadores. Los términos de interacción entre la columna vertebral de NRTI y el tercer agente se evaluarán para cada marcador. Se realizarán análisis de sensibilidad. Los análisis estadísticos se ejecutarán en el software STATA 12 y los valores de p <0,05 se consideraron estadísticamente significativos.

Ética Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios éticos que tienen su origen en la Declaración de Helsinki y será consistente con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y los requisitos reglamentarios aplicables.

El estudio se llevará a cabo de conformidad con el protocolo. El protocolo y cualquier enmienda y el consentimiento informado del paciente recibirán la aprobación/opinión favorable del Comité de Ética (CE) antes del inicio del estudio.

Se debe obtener el consentimiento informado por escrito otorgado libremente de cada paciente o su representante legalmente aceptable antes de la participación en el ensayo clínico, incluido el consentimiento informado para cualquier procedimiento de selección realizado para establecer la elegibilidad del paciente para el ensayo.