Effekten av olika integrashämmarebaserade regimer på immunaktivering bland HIV-naiva patienter (INTATTI) (INTATTI)

INTRODUKTION OCH BAKGRUND Antiretroviral kombinationsterapi (cART) kontrollerar HIV-1 plasmavirusbelastningen hos de flesta patienter, vilket leder till en minskning av sjuklighet och mortalitet [Egger M, BMJ 1997; Detels R, JAMA 1998].

Trots effektiv behandling förblir ihållande viral replikation på låg nivå och immunaktivering en viktig terapeutisk utmaning. Immunaktivering är associerad med snabbare sjukdomsprogression och med mindre effektiv återhämtning av CD4+-celler under cART [Hunt PW, J Infect Dis 2003; Lederman MM, J Infect Dis 2011], medan plasmabiomarkörer för inflamation har kopplats till en risk för dödlighet och icke-AIDS-definierande händelser såsom hjärt-kärlsjukdom och icke-AIDS-definierande cancer [Kuller LH, PLoS Med. 2008; Ipp H, Clin Chim Acta. 2013].

Ett potentiellt samband mellan HIV-associerad inflammation och sjukdomsprogression och dödlighet visades för första gången i en randomiserad klinisk prövning av kontinuerlig kontra intermittent antiretroviral terapi (studien Strategies for Management of Antiretroviral Therapy - SMART-studie) [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. I denna studie randomiserades HIV-infekterade personer till kontinuerlig antiretroviral terapi (ART) eller CD4-T-cellräkningsdriven ART. Försökspersoner som randomiserades till den andra armen hade en högre risk för morbiditet och dödlighet. ART-avbrott resulterade i en snabb ökning av inflammations- och koagulationsassocierade biomarkörer som var associerade med ökade risker för dödsfall, AIDS och kardiovaskulär sjukdom (CVD).

Ytterligare studier har bekräftat att HIV-infekterade individer har förhöjda nivåer av inflammatoriska och cellulära aktiveringsmarkörer och undertryckande av viral replikation genom ART minskar, men normaliserar inte dessa markörer [Regidor DL, AIDS 2011; Widney DP, J Interferon Cytokine Res 2005; Kaplan RC, J Acquir Immune Deficiency Syndr 2012].

Lösliga biomarkörer är ett bekvämt sätt att bedöma immunaktivering och inflammation hos HIV-infekterade patienter som får cART. Interleukin-6 (IL-6) är en biomarkör för inflammation och visade sig vara associerad med dödlighet av alla orsaker och hjärt-kärlsjukdomar i SMART-studien [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. Interferon-y-inducerbart protein-10 (IP-10) och monokin inducerat av interferon-y (MIG) är två kemokiner som produceras av olika celler och mållymfocyter, särskilt aktiverade T-celler. Förhöjda plasma IP-10-nivåer under den primära fasen av HIV-1-infektion var förutsägande för tidigare minskning av antalet CD4-celler i en nyligen genomförd studie [Liovat AS, PLOS One 2012; Jiao Y, Viral Immunology 2012; N. Noel, IAS 2013]. Löslig CD14 (sCD14) är en markör för monocytaktivering som binder till lipopolysackarider i plasma. Plasmanivåer av sCD14 är en oberoende prediktor för dödlighet bland HIV-infekterade patienter [D Sandler et al, JID 2011; E Krastinova, J Infect Dis. 2015].

Det finns begränsade data som beskriver de olika effekterna av för närvarande rekommenderade antiretrovirala regimer på immunaktivering och inflammation under HIV-infektion. Så länge som viral suppression förblir målet för HIV-behandling, är valet av ART med minst långtidstoxicitet och högsta nytta av stor prioritet vid hanteringen av denna kroniska sjukdom.

Att förstå hur olika ART-kurer minskar kronisk immunaktivering och inflammation hos behandlade HIV-infekterade patienter är en pågående intressant forskning.

Flera studier har visat att raltegravir (det första godkända läkemedlet från integrashämmarklassen) verkar ha större inverkan på att minska systemisk inflammation jämfört med läkemedel från klasserna proteashämmare eller icke-nuklesidtranskriptashämmare [Asmuth DM, AIDS 2012; Massanella M, AIDS 2012; Asmuth DM, AIDS 2014], både hos naiva eller behandlade-virologiskt undertryckta patienter [Gupta SK, J Acquir Immune Defic Syndr. 2013; Lake JE, HIV Medicine 2014].

Det är troligt att läkemedel från integrashämmare klass kan minska inflammation och immunaktivering mer än andra antiretrovirala klasser, eftersom de är mer lipidvänliga och kan koncentreras bättre i enterocyter [Martinez E, AIDS 2010] [Patterson KB, AIDS 2013].

Syftet med denna observationsstudie är att jämföra effekten av olika INI-baserade regimer på förändringar i markörer för inflammation (Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-dimer ) under det första året av effektiv förstahandskombination.

MÅL Det primära målet är att utvärdera förändringarna i markörer för inflammation (Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-dimer) hos patienter som får första linjens INI- baserad terapi.

METODER Detta är en 48-veckors observationsretrospektiv studie för att jämföra förändringen av inflammatoriska markörer mellan naiva patienter som påbörjar en INI-baserad behandling. Deltagare kommer att rekryteras från HIV-polikliniken.

STUDIEDESIGN Studien kommer att jämföra effekten av vanligt använda första linjens antiretrovirala läkemedel på lösliga markörer för inflammation och immunaktivering. För att undvika påverkan av tidigare ARV-exponering, aktiv virusreplikation och behandlingsbyten, är analysen begränsad till en homogen grupp av behandlingsnaiva HIV-infekterade patienter som upplever ett snabbt och ihållande virologiskt svar och stannar på sin initiala regim i 1 år. Utvärderingen av biomarkörer för inflammation är inte en del av rutinanalys, så utredarna kommer att registrera patienter som har plasmaprover lagrade före ART-start, 6 månader och 1 år senare.

Analyserna kommer att justeras för baslinjekarakteristika som kan påverka valet av cART-regim eller påverka biomarkörnivåer, såsom ålder, rökstatus, CD4-cellantal, plasma HIV-1 virusmängd. Patienter som hade ett snabbt och ihållande virologiskt svar (definierat av en plasma HIV-1 viral load (VL) under 400 kopior/ml vid 6 månader och under 50 kopior/ml vid 12 månader), utan värden över 1000 kopior/ml mellan månad 6 och månad 12 är inkluderade i denna studie, för att kontrollera potentiella orsaker till inflammation/aktivering på grund av ihållande plasmaviral replikation Inklusionskriterier

1) Naiva patienter med dokumenterad HIV-1-infektion, 18 år och äldre Exklusionskriterier

1. Patienter med diagnostiserad hjärt-kärlsjukdom, diabetes, okontrollerad hypertoni (screening av systoliskt blodtryck >160 mm Hg eller diastoliskt tryck >90 mm Hg),
2. annan systemisk inflammatorisk sjukdom (saminfektion med hepatit B eller C var tillåten)
3. uppskattat kreatininclearance <70 ml/min;
4. HIV-1 RNA-nivå på <1000 kopior/ml,
5. tidigare användning av ART
6. uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på <70 ml/min av Cockcroft-Gaults ekvation
7. levertransaminasnivåer <5 gånger den övre normalgränsen
8. absolut antal neutrofiler på <1000 neutrofiler/mm3
9. trombocytantal på ≥50 000 blodplättar/mm3,
10. hemoglobinnivå på ≥8,5 g/dL,
11. användning av lipidsänkande läkemedel
12. förväntad livslängd på ≥1 år från tidpunkten för inskrivningen
13. AIDS-definierande tillstånd diagnostiserats inom 30 dagar
14. aktiv infektion eller malignitet
15. aktuell alkohol- eller substansanvändning som potentiellt bedöms störa studieöverensstämmelse. Markörer för inflammation och immunaktivering Kryokonserverade plasmaprov erhölls vid baslinjen (före ART-start) och vid månad 6 och 12 efter behandling med start från 30 patienter som deltog på MASTER (Management of Standardized Evaluation of Retroviral HIV Infection), en pågående prospektiv multicenterkohort som inkluderar de stora italienska kliniska centra som är involverade i HIV-infektionsvård.

Upptinade prover kommer att färgas för dessa cirkulerande inflammatoriska markörer [högkänsligt C-reaktivt protein (hsCRP), serum interleukin-6 (IL-6), interleukin-2 (IL-2), löslig tumörnekrosfaktor-a-receptorer I och II (sTNFRI och sTNFRII), endotelmarkörer (löslig vaskulär celladhesionsmolekyl-1), markörer för monocyt/makrofagaktivering [löslig CD14 (sCD14), löslig CD163 (sCD163)], D-dimer.

Statistisk analys Syftet med denna explorativa studie är att utvärdera effekten av en ny integrashämmare på serumnivån av inflammatoriska markörer.

Två NRTI-ryggradskombinationer (TDF/FTC vs ABC/3TC) och tre tredje medel (RAL vs ELV vs DTG) kommer att jämföras i en faktoriell design. Baslinjeegenskaper kommer att jämföras mellan behandlingsgrupper genom att använda Wilcoxon- och chi-kvadrattesterna för att identifiera variabler som är associerade med valet av behandling. Eftersom markörvärdena inte är normalfördelade kommer de att logga e-transformeras för analys. För varje markör kommer förändringar mellan D0, M6 och M12 (medelveckändring) att uttryckas som det geometriska medelvärdet av deras förhållande efter log-e-transformation. Ett parat t-test med ett prov kommer att användas för att identifiera signifikanta skillnader i de övergripande förändringarna i varje markör. Linjära regressionsmodeller kommer att användas för att undersöka effekten av de olika NRTI-ryggraden och de olika tredje agenterna på biomarkörförändringarna. Resultaten kommer att uttryckas som den uppskattade procentuella skillnaden mellan de genomsnittliga gångerändringarna observerade med ett givet läkemedel, med användning av TDF/FTC och RAL som referensgrupper för jämförelsen. Samband mellan baslinjekovariabler och förändringar i varje biomarkör kommer att undersökas i univariabla linjära regressionsmodeller. Dessa kovariabler kommer att vara kön, ålder, body mass index, rökstatus, tidigare AIDS-definierande händelser och pre-ART CD4 cellantal och virusmängd. Baslinjekovariabler associerade med förändringar i minst en biomarkör (p < 0,10) och virala blips över 50 kopior/ml mellan M6 och M12 kommer att bibehållas i alla multivariabla linjära regressionsmodeller för att kontrollera för faktorer som kan ha påverkat valet av cART regim eller påverkade biomarkörnivåer. Ålder och rökstatus kommer att inkluderas i den multivariabla modellen eftersom dessa variabler är kända för att påverka markörnivåer. Interaktionstermer mellan NRTI-ryggraden och det tredje medlet kommer att testas för varje markör. Känslighetsanalyser kommer att genomföras. Statistiska analyser kommer att köras på programvaran STATA 12 och p-värden <0,05 ansågs vara statistiskt signifikanta.

Etik Denna studie kommer att genomföras i enlighet med de etiska principer som har sitt ursprung i Helsingforsdeklarationen och kommer att överensstämma med god klinisk praxis (GCP) och tillämpliga regulatoriska krav.

Studien kommer att genomföras i enlighet med protokollet. Protokollet och eventuella ändringar och patientens informerade samtycke kommer att erhålla etikkommitténs (EC) godkännande/gynnsamt yttrande innan studien påbörjas.

Fritt givet skriftligt informerat samtycke måste erhållas från varje patient eller deras juridiskt godtagbara representant före deltagande i klinisk prövning, inklusive informerat samtycke för alla screeningprocedurer som utförs för att fastställa patientens rätt till prövningen.