Különböző integráz-inhibitor-alapú kezelési módok hatása az immunaktivációra HIV-fertőzött betegek körében (INTATTI) (INTATTI)

BEVEZETÉS ÉS HÁTTÉR A kombinált antiretrovirális terápia (cART) a legtöbb betegnél szabályozza a HIV-1 plazma vírusterhelését, ami a morbiditás és mortalitás csökkenéséhez vezet [Egger M, BMJ 1997; Detels R, JAMA 1998].

A hatékony kezelés ellenére a tartósan alacsony szintű vírusreplikáció és az immunaktiváció továbbra is fontos terápiás kihívás. Az immunaktiváció a betegség gyorsabb progressziójával és kevésbé hatékony CD4+ sejt-visszanyeréssel jár a CART során [Hunt PW, J Infect Dis 2003; Lederman MM, J Infect Dis 2011], míg a gyulladás plazma biomarkereit a halálozás kockázatával és az AIDS-t nem meghatározó eseményekkel, például a szív- és érrendszeri megbetegedésekkel és az AIDS-t nem definiáló rákos megbetegedésekkel hozták összefüggésbe [Kuller LH, PLoS Med. 2008; Ipp H, Clin Chim Acta. 2013].

A HIV-vel összefüggő gyulladás és a betegség progressziója, valamint a mortalitás közötti potenciális kapcsolatot először egy randomizált klinikai vizsgálatban mutatták ki, amely a folyamatos versus időszakos antiretrovirális terápiát vizsgálta (a Strategies for Management of Antiretroviral Therapy vizsgálat – SMART vizsgálat) [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. Ebben a vizsgálatban HIV-fertőzött személyeket randomizáltak folyamatos antiretrovirális terápiára (ART) vagy CD4-T sejtszám-vezérelt ART-ra. A második karba randomizált alanyoknál nagyobb volt a morbiditás és a mortalitás kockázata. Az ART megszakítása a gyulladással és a véralvadással összefüggő biomarkerek gyors növekedését eredményezte, amelyek a halálozás, az AIDS és a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) fokozott kockázatával jártak együtt.

További vizsgálatok megerősítették, hogy a HIV-fertőzött egyénekben megemelkedett a gyulladásos és sejtaktivációs markerek szintje, és az ART általi vírusreplikáció gátlása csökken, de nem normalizálja ezeket a markereket [Regidor DL, AIDS 2011; Widney DP, J Interferon Cytokine Res 2005; Kaplan RC, J Acquir Immune Deficiency Syndr 2012].

Az oldható biomarkerek kényelmes módszert jelentenek az immunaktiváció és a gyulladás értékelésére CART-ban részesülő HIV-fertőzött betegeknél. Az interleukin-6 (IL-6) a gyulladás biomarkere, és a SMART vizsgálatban [Neuhaus J, J Infect Dis 2010] kimutatták, hogy összefüggésbe hozható az összes okból bekövetkező mortalitással és a szív- és érrendszeri betegségekkel. Az interferon-y-indukálható protein-10 (IP-10) és az interferon-y által indukált monokin (MIG) két kemokin, amelyeket különböző sejtek és céllimfociták, különösen aktivált T-sejtek termelnek. A HIV-1 fertőzés elsődleges fázisában megemelkedett plazma IP-10 szintje előre jelezte a CD4 sejtszám korábbi csökkenését egy közelmúltbeli tanulmányban [Liovat AS, PLOS One 2012; Jiao Y, Viral Immunology 2012; N. Noel, IAS 2013]. Az oldható CD14 (sCD14) a monocita aktiváció markere, amely a plazmában lévő lipopoliszacharidokhoz kötődik. Az sCD14 plazmaszintje a HIV-fertőzött betegek halálozásának független előrejelzője [D Sandler és mtsai, JID 2011; E Krastinova, J Infect Dis. 2015].

Korlátozott számú adat áll rendelkezésre a jelenleg javasolt antiretrovirális kezelési módok eltérő hatásairól az immunaktivációra és a HIV-fertőzés során fellépő gyulladásra. Mindaddig, amíg a vírusszuppresszió a HIV-kezelés célja, a legkevesebb hosszú távú toxicitású és a legnagyobb haszonnal járó ART kiválasztása nagy prioritást élvez e krónikus betegség kezelésében.

Folyamatos érdekes kutatás annak megértése, hogy a különböző ART-sémák hogyan csökkentik a krónikus immunaktivációt és a gyulladást kezelt HIV-fertőzött betegeknél.

Számos tanulmány kimutatta, hogy a raltegravir (az első jóváhagyott gyógyszer az integráz inhibitorok osztályából) úgy tűnik, hogy nagyobb hatással van a szisztémás gyulladás csökkentésére, mint a proteáz inhibitorok vagy a nem nukleid transzkriptáz inhibitorok osztályába tartozó gyógyszerek [Asmuth DM, AIDS 2012; Massanella M, AIDS 2012; Asmuth DM, AIDS 2014], mind a naiv, mind a kezelt virológiailag elnyomott betegekben [Gupta SK, J Acquir Immune Defic Syndr. 2013; Lake JE, HIV Medicine 2014].

Valószínű, hogy az integráz inhibitorok csoportjába tartozó gyógyszerek jobban csökkenthetik a gyulladást és az immunaktivációt, mint más antiretrovirális csoportok, mivel lipidbarátabbak és jobban koncentrálódnak az enterocitákban [Martinez E, AIDS 2010] [Patterson KB, AIDS 2013].

Ennek a megfigyeléses vizsgálatnak az a célja, hogy összehasonlítsa a különböző INI alapú kezelések hatását a gyulladás markereinek változásaira (Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP , sVCAM, LPS, D-dimer). ) a hatékony első vonalbeli kombináció első évében.

CÉLKITŰZÉSEK Az elsődleges cél a gyulladásmarkerek (Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-dimer) változásainak értékelése az első vonalbeli INI-t kapó betegeknél. alapú terápia.

MÓDSZEREK Ez egy 48 hetes, megfigyeléses retrospektív vizsgálat, amely a gyulladásos markerek változását hasonlítja össze az INI alapú kezelést megkezdő naiv betegek között. A résztvevőket a HIV-ambulanciáról veszik fel.

A VIZSGÁLAT TERVEZÉSE A tanulmány összehasonlítja az általánosan használt első vonalbeli antiretrovirális gyógyszerek hatását a gyulladás és az immunaktiváció oldható markereire. A korábbi ARV-expozíció, az aktív vírusreplikáció és a kezelésváltások befolyásolásának elkerülése érdekében az elemzés a kezelésben még nem részesült HIV-fertőzött betegek homogén csoportjára korlátozódik, akik gyors és tartós virológiai választ tapasztalnak, és 1 évig a kezdeti kezelési rendet alkalmazzák. évek. A gyulladás biomarkereinek értékelése nem része a rutin elemzésnek, ezért a vizsgálók olyan betegeket vonnak be, akiknél plazmamintát tároltak az ART megkezdése előtt, 6 hónappal és 1 évvel később.

Az elemzéseket azokhoz az alapjellemzőkhöz igazítják, amelyek befolyásolhatják a CART-kezelési séma megválasztását, vagy befolyásolhatják a biomarkerek szintjét, mint például az életkor, a dohányzás állapota, a CD4 sejtszám, a plazma HIV-1 vírusterhelése. Azok a betegek, akiknél gyors és tartós virológiai válasz alakult ki (a plazma HIV-1 vírusterhelése (VL) 400 kópia/ml alatti 6 hónapos korban és 50 kópia/ml alatti 12 hónapos korban), 1000 kópia/ml feletti értékkel a között. A 6. és a 12. hónapot vonták be ebbe a vizsgálatba a perzisztens plazmavírus-replikáció miatti gyulladás/aktiváció lehetséges okainak ellenőrzése érdekében. Bevonási kritériumok

1) Dokumentált HIV-1 fertőzéssel rendelkező, naiv betegek, 18 éves vagy idősebb Kizárási kritériumok

1. Diagnosztizált CVD-ben, cukorbetegségben, nem kontrollált magas vérnyomásban szenvedő betegek (a szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm),
2. egyéb szisztémás gyulladásos betegség (a hepatitis B vagy C együttes fertőzése megengedett volt)
3. becsült kreatinin-clearance <70 ml/perc;
4. HIV-1 RNS szint <1000 kópia/ml,
5. korábbi ART használat
6. becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) <70 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján
7. A máj transzamináz szintje a normálérték felső határának ötszöröse alatt van
8. abszolút neutrofilszám <1000 neutrofil/mm3
9. thrombocytaszám ≥50 000 vérlemezke/mm3,
10. hemoglobinszint ≥8,5 g/dl,
11. lipidcsökkentő gyógyszerek alkalmazása
12. a beiratkozástól számított ≥1 év várható élettartam
13. 30 napon belül diagnosztizált AIDS-meghatározó állapotok
14. aktív fertőzés vagy rosszindulatú daganat
15. a jelenlegi alkohol- vagy szerhasználat, amelyről úgy ítélték meg, hogy potenciálisan befolyásolja a vizsgálati megfelelést A gyulladás és az immunaktiváció markerei Mélyhűtött plazmamintát vettek a kiinduláskor (az ART megkezdése előtt), valamint a kezelést követő 6. és 12. hónapban a MASTER-en (Management of Standardized) részt vevő 30 betegtől. Evaluation of Retroviral HIV Infection) csoport, egy folyamatban lévő leendő többközpontú kohorsz, amely magában foglalja a HIV-fertőzések ellátásában részt vevő főbb olasz klinikai központokat.

A felolvasztott minták megfestődnek erre a keringő gyulladásos markerre [nagy érzékenységű C-reaktív fehérje (hsCRP), szérum interleukin-6 (IL-6), interleukin-2 (IL-2), oldható tumor nekrózis faktor-a receptorok I és II (sTNFRI és sTNFRII), endothel markerek (szolubilis vaszkuláris sejtadhéziós molekula-1,), monocita/makrofág aktiváció markerei [szolubilis CD14 (sCD14), oldható CD163 (sCD163)], D-dimer.

Statisztikai elemzés A feltáró vizsgálat célja egy új integráz inhibitor hatásának értékelése a gyulladásos markerek szérumszintjére.

Két NRTI gerinckombinációt (TDF/FTC vs ABC/3TC) és három harmadik ágenst (RAL vs ELV vs DTG) hasonlítanak össze faktorális tervezésben. Az alapjellemzőket a kezelési csoportok között a Wilcoxon és a khi-négyzet tesztek segítségével hasonlítják össze a kezelés kiválasztásával kapcsolatos változók azonosítása érdekében. Mivel a markerértékek nem normálisan oszlanak el, elemzés céljából naplózásra kerülnek e-transzformációra. Minden marker esetében a D0, M6 és M12 közötti változásokat (átlagos hajtásváltozás) a log-e transzformáció utáni arányuk geometriai átlagaként kell kifejezni. Egy páros, egymintás t-tesztet használunk az egyes markerek általános változásai közötti szignifikáns különbségek azonosítására. Lineáris regressziós modellekkel vizsgáljuk majd a különböző NRTI-gerincek és a különböző harmadik ágensek hatását a biomarker változásokra. Az eredményeket az adott gyógyszerrel megfigyelt átlagos szorzási változások közötti becsült százalékos különbségként fejezzük ki, a TDF/FTC-t és a RAL-t használva referenciacsoportként az összehasonlításhoz. A kiindulási kovariánsok és az egyes biomarkerek változásai közötti kapcsolatokat egyváltozós lineáris regressziós modellekben vizsgáljuk. Ezek a változók a nem, az életkor, a testtömeg-index, a dohányzási állapot, a korábbi AIDS-meghatározó események, valamint az ART előtti CD4 sejtszám és a vírusterhelés. A legalább egy biomarker változásaihoz (p < 0,10) és az M6 és M12 közötti 50 kópia/ml-nél nagyobb vírusos blipekhez kapcsolódó kiindulási kovariánsok minden többváltozós lineáris regressziós modellben megmaradnak, hogy ellenőrizni lehessen azokat a tényezőket, amelyek befolyásolhatták a CART kiválasztását. vagy az érintett biomarker szinteket. Az életkor és a dohányzási állapot szerepelni fog a többváltozós modellben, mivel ismert, hogy ezek a változók befolyásolják a markerszinteket. Az NRTI gerinchálózata és a harmadik ágens közötti interakciós feltételeket minden egyes marker esetében teszteljük. Érzékenységi elemzéseket végeznek. A statisztikai elemzések a STATA 12 szoftveren futnak, és a p <0,05 értékeket statisztikailag szignifikánsnak tekintették.

Etika Ezt a vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozatból eredő etikai alapelvekkel összhangban végezzük, és összhangban lesz a helyes klinikai gyakorlattal (GCP) és a vonatkozó szabályozási követelményekkel.

A vizsgálat a protokollnak megfelelően történik. A vizsgálat megkezdése előtt a protokollt és az esetleges módosításokat, valamint a beteg beleegyezését az Etikai Bizottság (EK) jóváhagyja/kedvező véleményezi.

A klinikai vizsgálatban való részvételt megelőzően minden betegtől vagy jogilag elfogadható képviselőjétől szabadon adott írásos beleegyezést kell beszerezni, beleértve a tájékoztatáson alapuló beleegyezést minden olyan szűrési eljáráshoz, amelyet a beteg vizsgálatra való alkalmasságának megállapítása érdekében végeznek.