Impact van verschillende op Integrase-remmers gebaseerde regimes op immuunactivatie bij hiv-naïeve patiënten (INTATTI) (INTATTI)

INLEIDING EN ACHTERGROND Antiretrovirale combinatietherapie (cART) reguleert de virale belasting van HIV-1-plasma bij de meeste patiënten, wat leidt tot een vermindering van de morbiditeit en mortaliteit [Egger M, BMJ 1997; Detels R, JAMA 1998].

Ondanks een efficiënte behandeling blijven persistente virale replicatie op laag niveau en immuunactivering een belangrijke therapeutische uitdaging. Immuunactivatie wordt geassocieerd met snellere ziekteprogressie en met minder efficiënt herstel van CD4+-cellen tijdens cART [Hunt PW, J Infect Dis 2003; Lederman MM, J Infect Dis 2011], terwijl plasma-biomarkers van ontsteking in verband zijn gebracht met een risico op sterfte en niet-AIDS-bepalende gebeurtenissen zoals hart- en vaatziekten en niet-AIDS-bepalende kankers [Kuller LH, PLoS Med. 2008; Ipp H, Clin Chim Acta. 2013].

Een mogelijk verband tussen HIV-geassocieerde ontsteking en ziekteprogressie en mortaliteit werd voor het eerst aangetoond in een gerandomiseerde klinische studie van continue versus intermitterende antiretrovirale therapie (de Strategies for Management of Antiretroviral Therapy-studie - SMART-studie) [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. In deze studie werden HIV-geïnfecteerde personen gerandomiseerd naar continue antiretrovirale therapie (ART) of CD4-T-cel-aangedreven ART. Proefpersonen gerandomiseerd naar de tweede arm hadden een hoger risico op morbiditeit en mortaliteit. ART-onderbreking resulteerde in een snelle toename van ontstekings- en coagulatie-geassocieerde biomarkers die geassocieerd waren met een verhoogd risico op overlijden, AIDS en hart- en vaatziekten (CVD).

Verdere studies hebben bevestigd dat HIV-geïnfecteerde personen verhoogde niveaus van inflammatoire en cellulaire activeringsmarkers hebben en dat de onderdrukking van virale replicatie door ART afneemt, maar deze markers niet normaliseert [Regidor DL, AIDS 2011; Widney DP, J Interferon Cytokine Res 2005; Kaplan RC, J Acquir Immune Deficiency Syndr 2012].

Oplosbare biomarkers zijn een handige manier om immuunactivatie en -ontsteking te beoordelen bij HIV-geïnfecteerde patiënten die cART krijgen. Interleukine-6 ​​(IL-6) is een biomarker van ontsteking en werd in de SMART-studie geassocieerd met mortaliteit door alle oorzaken en hart- en vaatziekten [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. Interferon-γ-induceerbaar eiwit-10 (IP-10) en monokine geïnduceerd door interferon-γ (MIG) zijn twee chemokinen die worden geproduceerd door verschillende cellen en doellymfocyten, met name geactiveerde T-cellen. Verhoogde plasma-IP-10-spiegels tijdens de primaire fase van HIV-1-infectie waren voorspellend voor een eerdere afname van het aantal CD4-cellen in een recente studie [Liovat AS, PLOS One 2012; Jiao Y, Virale Immunologie 2012; N. Noël, IAS 2013]. Oplosbaar CD14 (sCD14) is een marker van monocytactivering die bindt aan lipopolysacchariden in plasma. Plasmaspiegels van sCD14 zijn een onafhankelijke voorspeller van mortaliteit bij HIV-geïnfecteerde patiënten [D Sandler et al, JID 2011; E Krastinova, J Infect Dis. 2015] .

Er zijn beperkte gegevens die de differentiële effecten beschrijven van momenteel aanbevolen antiretrovirale regimes op immuunactivatie en -ontsteking tijdens HIV-infectie. Zolang virale onderdrukking het doel blijft van hiv-behandeling, heeft het kiezen van anticonceptiemiddelen met de minste toxiciteit op lange termijn en het hoogste voordeel van grote prioriteit bij de behandeling van deze chronische ziekte.

Begrijpen hoe verschillende ART-regimes chronische immuunactivering en ontsteking bij behandelde HIV-geïnfecteerde patiënten verminderen, is een doorlopend interessant onderzoek.

Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat raltegravir (het eerste goedgekeurde geneesmiddel uit de klasse van integraseremmers) meer effect lijkt te hebben op het verminderen van systemische ontstekingen dan geneesmiddelen uit de klassen proteaseremmers of non-nuclesidetranscriptaseremmers [Asmuth DM, AIDS 2012; Massanella M, AIDS2012; Asmuth DM, AIDS 2014], zowel bij naïeve als bij behandelde virologisch onderdrukte patiënten [Gupta SK, J Acquir Immune Defic Syndr. 2013; Lake JE, HIV-geneeskunde 2014].

Het is aannemelijk dat geneesmiddelen uit de klasse van integraseremmers ontstekingen en immuunactivatie meer kunnen verminderen dan andere antiretrovirale klassen, omdat ze meer lipidenvriendelijk zijn en zich beter kunnen concentreren in enterocyten [Martinez E, AIDS 2010] [Patterson KB, AIDS 2013].

Het doel van deze observationele studie is om de impact van verschillende op INI gebaseerde regimes op veranderingen in ontstekingsmarkers (Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-dimeer) te vergelijken. ) tijdens het eerste jaar van effectieve eerstelijnscombinatie.

DOELSTELLINGEN Het primaire doel is het evalueren van de veranderingen in ontstekingsmarkers (Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-dimer) bij patiënten die eerstelijns INI- gebaseerde therapie.

METHODEN Dit is een 48 weken durende observationele retrospectieve studie om de verandering in ontstekingsmarkers te vergelijken tussen naïeve patiënten die starten met een op INI gebaseerd regime. De deelnemers worden geworven vanuit de hiv-polikliniek.

STUDIEOPZET De studie zal de impact vergelijken van veelgebruikte eerstelijns antiretrovirale geneesmiddelen op oplosbare markers van ontsteking en immuunactivering. Om de invloed van eerdere ARV-blootstelling, actieve virale replicatie en behandelingswisselingen te vermijden, is de analyse beperkt tot een homogene groep van behandelingsnaïeve HIV-geïnfecteerde patiënten die een snelle en aanhoudende virologische respons ervaren en gedurende 1 jaren. De evaluatie van ontstekingsbiomarkers maakt geen deel uit van routinematige analyse, dus onderzoekers zullen patiënten rekruteren die plasmamonsters hebben opgeslagen vóór de start van ART, 6 maanden en 1 jaar later.

De analyses zullen worden aangepast voor baseline-kenmerken die de keuze van het cART-regime kunnen beïnvloeden of biomarkerniveaus kunnen beïnvloeden, zoals leeftijd, rookstatus, aantal CD4-cellen, plasma HIV-1 viral load. Patiënten met een snelle en aanhoudende virologische respons (gedefinieerd door een plasma HIV-1 viral load (VL) van minder dan 400 kopieën/ml na 6 maanden en minder dan 50 kopieën/ml na 12 maanden), zonder waarden van meer dan 1000 kopieën/ml tussen maand 6 en maand 12 zijn ingeschreven in deze studie, om mogelijke oorzaken van ontsteking/activering als gevolg van aanhoudende plasmavirale replicatie te controleren Inclusiecriteria

1) Naïeve patiënten met een gedocumenteerde HIV-1-infectie, van 18 jaar en ouder Uitsluitingscriteria

1. Patiënten met gediagnosticeerde HVZ, diabetes, ongecontroleerde hypertensie (screening systolische bloeddruk >160 mm Hg of diastolische druk >90 mm Hg),
2. andere systemische ontstekingsziekte (co-infectie met hepatitis B of C was toegestaan)
3. geschatte creatinineklaring <70 ml/min;
4. HIV-1 RNA-niveau van <1000 kopieën/ml,
5. voorafgaand ART-gebruik
6. geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van <70 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking
7. levertransaminasewaarden <5 keer de bovengrens van normaal
8. absoluut aantal neutrofielen van <1000 neutrofielen/mm3
9. aantal bloedplaatjes van ≥50 000 bloedplaatjes/mm3,
10. hemoglobinegehalte van ≥8,5 g/dl,
11. gebruik van lipidenverlagende medicijnen
12. levensverwachting van ≥1 jaar vanaf het moment van inschrijving
13. AIDS-definiërende aandoeningen gediagnosticeerd binnen 30 dagen
14. actieve infectie of maligniteit
15. huidig ​​alcohol- of middelengebruik waarvan wordt aangenomen dat het de naleving van de studie mogelijk verstoort Markers van ontsteking en immuunactivatie Ingevroren plasmamonsters werden verkregen bij baseline (voorafgaand aan de start van ART) en op maand 6 en 12 na de behandeling, uitgaande van 30 patiënten die deelnamen aan MASTER (Management of Standardized Evaluation of Retroviral HIV Infection), een doorlopend prospectief multicenter cohort dat de belangrijkste Italiaanse klinische centra omvat die betrokken zijn bij de zorg voor hiv-infecties.

Ontdooide monsters worden gekleurd op deze circulerende ontstekingsmarkers [hooggevoelig C-reactief proteïne (hsCRP), serum interleukine-6 ​​(IL-6), interleukine-2 (IL-2), oplosbare tumornecrosefactor-[alfa]-receptoren I en II (sTNFRI en sTNFRII), endotheelmarkers (oplosbaar vasculair celadhesiemolecuul-1), markers van monocyt/macrofaagactivering [oplosbaar CD14 (sCD14), oplosbaar CD163 (sCD163)], D-dimeer.

Statistische analyse Het doel van deze verkennende studie is het evalueren van het effect van een nieuwe integraseremmer op de serumspiegel van ontstekingsmarkers.

Twee NRTI-backbone-combinaties (TDF/FTC versus ABC/3TC) en drie derde agenten (RAL versus ELV versus DTG) zullen worden vergeleken in een factorieel ontwerp. Basislijnkarakteristieken zullen worden vergeleken tussen behandelingsgroepen door gebruik te maken van de Wilcoxon- en chi-kwadraattesten om variabelen te identificeren die verband houden met de keuze van de behandeling. Omdat de markeringswaarden niet normaal verdeeld zijn, worden ze voor analyse log-e-getransformeerd. Voor elke markering worden veranderingen tussen D0, M6 en M12 (gemiddelde vouwverandering) uitgedrukt als het geometrische gemiddelde van hun verhouding na log-e-transformatie. Een gepaarde one-sample t-test zal worden gebruikt om significante verschillen in de algehele veranderingen in elke marker te identificeren. Lineaire regressiemodellen zullen worden gebruikt om de impact van de verschillende NRTI-backbones en de verschillende derde agentia op de biomarkerveranderingen te onderzoeken. De resultaten zullen worden uitgedrukt als het geschatte procentuele verschil tussen de gemiddelde vouwveranderingen waargenomen met een bepaald geneesmiddel, waarbij TDF/FTC en RAL als referentiegroepen voor de vergelijking worden gebruikt. Relaties tussen baseline covariabelen en veranderingen in elke biomarker zullen worden onderzocht in univariabele lineaire regressiemodellen. Deze covariabelen zijn geslacht, leeftijd, body mass index, rookstatus, eerdere AIDS-definiërende gebeurtenissen en het pre-ART CD4-celaantal en virale belasting. Baseline-covariabelen geassocieerd met veranderingen in ten minste één biomarker (p < 0,10) en virale blips van meer dan 50 kopieën/ml tussen M6 en M12 zullen worden behouden in alle multivariabele lineaire regressiemodellen om te controleren op factoren die de keuze van cART zouden kunnen hebben beïnvloed regime of beïnvloede biomarkerniveaus. Leeftijd en rookstatus zullen worden opgenomen in het multivariabele model, aangezien bekend is dat deze variabelen de markerniveaus beïnvloeden. Interactietermen tussen de NRTI-backbone en het derde middel zullen voor elke marker worden getest. Er zullen gevoeligheidsanalyses worden uitgevoerd. Statistische analyses worden uitgevoerd op STATA 12-software en p-waarden <0,05 werden als statistisch significant beschouwd.

Ethiek Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische principes die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki en zal in overeenstemming zijn met Good Clinical Practice (GCP) en toepasselijke wettelijke vereisten.

Het onderzoek wordt uitgevoerd volgens het protocol. Het protocol en eventuele wijzigingen en de geïnformeerde toestemming van de patiënt zullen voorafgaand aan de start van het onderzoek worden goedgekeurd door de ethische commissie (EC).

Van elke patiënt of diens wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger moet vrijelijk gegeven schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen voorafgaand aan deelname aan de klinische proef, met inbegrip van geïnformeerde toestemming voor eventuele screeningprocedures die worden uitgevoerd om vast te stellen of de patiënt in aanmerking komt voor de proef.