CD4+ 백혈병 및 림프종에 대한 CD4CAR

연구는 용량 증량 프로토콜로 수행됩니다. 분화 4-양성(CD4+) 혈액 악성 종양 클러스터의 상대적으로 낮은 발병률 및 유병률과 이러한 질병의 관련 공격적 특성 및 후속 치료 실패로 인해 조사관은 Stony Brook에서 예상 탈락률로 20명의 피험자를 모집할 것으로 예상합니다. 주로 급속한 진행 또는 사망 및 선별 및/또는 제조 실패로 인해 25%. 이를 고려하여 연구자들은 15명의 환자를 치료할 것으로 예상합니다. 이 연구는 분화 28(CD28), 4-1BB, 분화 3-제타(CD3ζ) 신호 클러스터에 연결된 CD4를 표적으로 하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 자가 CD4CAR T-세포를 활용할 것입니다. 체인(3세대 CAR).

진입 시, 질병 상태가 단계화되고 조사관은 피험자가 성분채집술(선별 단계) 및 CD4CAR 세포 제조에 적합한 최소 T 세포 수를 가지고 있는지 결정할 것입니다. 자격을 갖춘 피험자는 제조를 위한 많은 수의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 얻기 위해 백혈구 성분채집술을 받게 됩니다. 다음으로 참가자는 컨디셔닝 화학 요법을 받게 됩니다. 종양 부담이 충분히 감소한 경우(선별 단계), 참가자는 치료 0일째에 주입을 통해 CD4CAR 세포를 받게 됩니다.

세포 수확의 경우 CD4CAR T-세포를 제조하기 위해 최소 50x10^9 유핵 세포를 수확하기 위해 12-15리터의 성분채집 절차가 성분채집 센터에서 수행됩니다. 채취된 세포의 일부는 FDA 룩백 요구 사항 및 추가 연구를 위해 냉동 보존될 것입니다. T 세포는 PBMC에서 정제되고 CD4CAR 렌티바이러스 벡터로 형질도입되고 시험관 내에서 확장된 다음 투여를 위해 동결됩니다. 각 복용량은 하나 또는 두 개의 가방에 보관됩니다. 투여 경로는 IV 주입이며 주입 시간은 약 20분입니다. 각 백에는 동결에 적합한 액체 분취량(30-50mL)이 들어 있으며 다음과 같은 불용성 등급 시약(% v/v)이 들어 있습니다. 62.5cc Plasmalyte-A 5% dextrose; 7.5cc 순수 디메틸설폭사이드(DMSO), 25% 인간 혈청 알부민 20cc 및 10cc Dextran 40. 세포 제품은 성분채집 후 약 3-4주 후에 출시 준비가 될 것으로 예상됩니다.

제조 기간 동안 질병이 진행되는 경우 참가자는 연구에서 제외될 수 있습니다. 그 동안 질병을 통제하기 위한 최소한의 화학요법은 조사관이 필요하다고 판단하는 경우 허용됩니다.

CD4CAR 형질도입된 T 세포의 단일 용량은 주입되는 용량 수준에 대한 세포 수로 구성됩니다.

주입 후 모니터링: CD4CAR T-세포 주입 후 1, 3, 5, 7, 14 및 28일에 백혈병 세포 사멸 및 CD4CAR 트래피킹의 평가가 수행됩니다. 활성 사이토카인 방출 증후군(CRS) 동안 사이토카인 수준은 2일, 4일, 7일, 11일, 14일, 21일, 28일 및 8시간마다 평가됩니다. T 세포 무형성증이 있는 HIV 양성 환자와 동종 줄기 세포 이식을 받는 환자에게 권장되는 표준 예방 조치를 활용하면서 치료 중 진균 및 바이러스 감염을 능동적으로 모니터링합니다. 연구자들은 6일째부터 시작하여 차도가 있을 때까지 매주, 그리고 6개월 동안 매월 잔여 종양 부하의 임상방사선 측정에 대한 데이터를 수집할 계획입니다. 그 다음에는 병력, 신체 검사 및 포괄적인 혈액 검사를 통해 향후 2년 동안 분기별 임상 평가가 이어집니다. 이러한 단기 및 중기 평가가 수행된 후, 이 환자들은 롤오버 연구에 들어가 매년 무질병 생존(DFS), 재발 및 기타 건강 문제 또는 악성 종양의 발생을 평가하고 후속 조치는 전화로 이루어집니다. 추가 십삼(13) 년간 설문지. 치료 의사는 필요할 때 동종 또는 자가 이식을 진행하기로 결정할 것입니다.

CD4CAR 용량 설명: 이 연구의 주요 목적은 CD4CAR의 권장 용량 및/또는 일정을 설정하는 것입니다. 1상 용량 증량의 지침 원칙은 환자가 준치료 용량에 불필요하게 노출되는 것을 피하는 동시에(즉, 치료 용량 범위 내에서 가능한 한 많은 환자를 치료하기 위해) 안전성을 유지하고 빠른 축적을 유지하는 것입니다. 조사관은 안전성 평가를 위해 규칙 기반의 전통적인 1단계 "3+3" 설계를 사용합니다. 쥐에 대한 실험실 경험을 기반으로 연구의 1상 부분에서 3명의 환자의 첫 번째 코호트에 대한 시작 용량(용량 수준 1)은 8x10^5 세포가 될 것입니다. 용량 증가 또는 감소는 아래와 같이 수정된 피보나치 수열을 따릅니다.

용량 수준 1의 3명의 환자 중 첫 코호트 중 1명 이상의 환자가 용량 제한 독성(DLT)을 경험할 경우 임상시험이 보류됩니다. 용량 수준 1의 첫 번째 코호트에서 환자 3명 중 0명 또는 1명이 DLT를 경험하는 경우, 3명의 추가 환자가 용량 수준 1에 등록됩니다. 용량 증량은 6명의 환자 코호트 중 적어도 2명의 환자가 DLT를 경험할 때까지 계속됩니다(즉, 이 용량 수준에서 DLT 환자의 ≥33%).

• 용량 수준 1의 처음 3명의 환자 중 한 명이 DLT를 경험하면 추가로 3명의 환자가 용량 수준 1로 치료됩니다.
• 용량 수준 1의 환자 3명 중 누구도 DLT를 경험하지 않거나 6명의 환자 중 한 명만 DLT를 경험하는 경우, 용량 증량은 용량 수준 2까지 계속됩니다.
• 용량 수준 2의 처음 3명의 환자 중 1명이 DLT를 경험하면 추가로 3명의 환자가 용량 수준 2로 치료받게 됩니다.
• 용량 수준2에서 3명의 환자 중 어느 누구도 DLT를 경험하지 않거나 6명의 환자 중 한 명만 DLT를 경험하는 경우, 용량 증량은 용량 수준3까지 계속됩니다.
• 용량 수준 3의 처음 3명의 환자 중 1명이 DLT를 경험하면 3명의 추가 환자가 용량 수준 3에서 치료받게 됩니다.
• 3명의 환자 중 누구도 DLT를 경험하지 않거나 용량 수준 3의 6명의 환자 중 1명만 DLT를 경험하는 경우, 용량 수준 3은 최대 내약 용량(MTD)으로 선언되고 해당 약물에 대한 권장 2상 용량(RP2D)으로 사용됩니다. 연구의 2상 부분.

요약하면, 용량 증량은 6명의 환자 코호트 중 적어도 2명의 환자가 DLT를 경험할 때까지 계속됩니다(즉, 해당 용량 수준에서 DLT 환자의 ≥33%). 2상 시험의 권장 용량은 이 독성 용량 수준보다 한 단계 낮은 용량으로 정의됩니다. 일부 3등급 및 4등급 독성은 가역적일 가능성이 높기 때문에 3등급 감염성, 혈액학적 및 혈관 독성은 용량 감소를 의무화하는 DLT로 간주되지 않습니다. 또한 알레르기 또는 주입 관련 반응 ≤ 등급 3은 DLT로 계산되지 않습니다. 환자 내 용량 증량 또는 감소는 없을 것입니다.

전체 스펙트럼 독성 기간 평가 및 보고를 허용하기 위해 동일하거나 다른 코호트 내의 어떤 환자도 이전 환자의 개시일로부터 28일보다 빨리 림프구 고갈 화학 요법을 시작하지 않습니다.